Síntese, estudo cinético e aplicações de substratos e inibidores de enzimas proteolíticas

Resumo

Um avanço considerável no estudo das proteases se deu a partir do desenvolvimento da síntese de peptídeos, que tornou possível a obtenção dos peptídeos cromogênicos, fluorescentes e peptídeos fluorescentes com apagamento intramolecular, baseado na transferência de energia por ressonância de um grupo fluorescente para um outro apagador. A síntese destes peptídeos em fase sólida ligada a resinas bastante flexíveis e em sistemas de síntese paralela de peptídeos vem permitindo o estudo da especificidade dos substratos através de variações sistemáticas em todas as posições de substratos com até 10 aminoácidos de extensão. Por outro lado, estes estudos veem sendo amplificados com o emprego de bibliotecas de peptídeos que permitem o ensaio de milhões de estruturas. Todas estas informações convergem para obtenção de inibidores peptídicos de enzimas proteolíticas. No entanto, estes compostos por serem facilmente degradados não são candidatos de escolha no desenvolvimento de medicamentos. Por isso, a rápida evolução de peptídeos miméticos ou mesmo compostos não-peptídicos como inibidores de proteases. O desenvolvimento da Síntese Orgânica em Fase Sólida, baseada inicialmente na síntese de peptídeos, vem tomando seu lugar na área de química, com a vantagem de poder ser automatizada a síntese orgânica e com isso gerar um número grande de compostos num tempo relativamente curto. Se a química orgânica voltada para síntese de peptídeos teve esta evolução brilhante registrando avanços científicos e tecnológicos altamente significativos, o estudo de enzimas proteolíticas também não deixou a desejar. Inicialmente os estudos eram restritos às enzimas digestivas de animais (quimotripsina, tripsina, amino-e carboxi-peptidases) ou de proteases de vegetais (papaína), porém, nos últimos anos o interesse vem se estendendo para enzimas de especificidade restrita, responsáveis pela liberação e degradação de peptídeos biologicamente ativos (renina, calicreínas, enzima conversora e outras). A evolução da biologia celular e da imunologia evidenciou o envolvimento de proteases em processos essenciais do ciclo celular e do processamento e apresentação de antígenos (AU)