Alcalóides eritrínicos da planta Erythrina mulungu Mart. ex Benth: estudos de neuroquímica, imunohistoquímica, expressão gênica diferencial e análise da atividade neuroprotetora geral e comparada em ratos Wistar submetidos ao modelo crônico de epileptogênese

Resumo

A epilepsia do lobo temporal (ELT) acomete cerca de 40% dos pacientes com diagnóstico médico de epilepsia, sendo o tipo mais comum da síndrome e a que mais repercute em casos de pacientes refratários. Atualmente, os fármacos administrados à pacientes com ELT apresentam desvantagens e efeitos colaterais relativamente severos, como sedação, déficit cognitivo e desenvolvimento de tolerância farmacológica e dependência química, além de impossibilitarem total ou parcialmente o paciente para certas atividades de trabalho como consequência dos efeitos colaterais provocados. Com efeito, a necessidade da descoberta de novos compostos neuroativos com diferentes mecanismos de ação e de origens diversas, além do entendimento da neuropsicofarmacologia envolvida na síndrome aparecem como fundamentais para o tratamento da ELT e de outras síndromes neurológicas importantes. Baseando-se em dados etnofarmacológicos, inúmeras plantas têm sido investigadas na busca por novos agentes anticonvulsivantes, ansiolíticos e neuroprotetores. Neste segmento, a espécie Erythrina mulungu Mart. ex Benth. (Leguminosae-Papilionaceae) tem sido utilizada pela população e, em preparações fitoterápicas industriais americanas e brasileiras, dadas as suas propriedades sedativas, hipnóticas, analgésicas, anticonvulsivantes e ansiolíticas. De fato, trabalhos científicos recentes têm demonstrado que o extrato hidroalcoólico de folhas e flores da planta apresenta marcada atividade ansiolítica e anticonvulsivante em diferentes modelos animais. Tais efeitos têm sido atribuídos principalmente à presença dos alcaloides eritrínicos (+)-eritravina, (+)-11-±-hidroxi-eritravina e/ou erisotrina isolados da planta. Em estudos pregressos de nosso grupo tais alcaloides foram capazes de suprir a expressão de crises tônico-clônicas generalizadas induzidas pelos convulsivantes pentilenotetrazol (PTZ), bicuculina, ácido caínico e N-Metil-D-Aspartato (NMDA) em esquema de indução aguda de crises em ratos Wistar. Além disso, as atividades ansiolíticas da (+)-eritravina e (+)-11-±-hidroxi-eritravina tem sido comprovadas através dos testes labirinto em cruz elevado e caixa claro/escuro, sendo tais alcaloides relatados como responsáveis também pelo efeito ansiolítico promovido pelo extrato etanólico de flores da planta. Entretanto, até o momento nenhum estudo tem sido apresentado de modo a investigar os efeitos dos alcaloides em modelos crônicos de indução de crises. Isto é importante de modo a substanciar de maneira mais clara a ação anticonvulsivante de tais compostos, e, ainda tal, a promover um melhor entendimento do processo de epileptogênese e propagação/recorrência das crises epilépticas em escala crônica na presença ou ausência destes alcaloides. A despeito de esforços anteriores de nosso grupo de pesquisa e de outros, muito pouco se sabe a respeito do mecanismo de ação anticonvulsivante e/ou mesmo ansiolítico dos alcalóides estudados, das áreas cerebrais envolvidas na resposta anticonvulsivante, e ainda, a respeito da duração e características da neuroproteção promovida por tais ativos a longo termo. Neste contexto, o objetivo deste trabalho será o de avaliar a atividade neuroprotetora dos alcaloides supracitados em favor de animais submetidos ao modelo crônico de status epilepticus pela injeção de pilocarpina, analisando-se a ação anticonvulsivante dos ativos, via análise neuroetológica geral e comparada a drogas de escolha, além da análise histológica e imunohistoquímica de cortes hipocampais, avaliando-se aspectos morfológicos e celulares importantes, isoladamente ou em comparação com drogas comerciais de escolha. Além disso, ensaios de biologia molecular buscando pela expressão diferencial de receptores GABAérgicos e Glutamatérgicos serão postos a prova para comparação entre hipocampos de animais tratados e não tratados com os alcalóides em teste ao final da fase silenciosa da epileptogênese, garantindo um alargar das opções de estudo em escala crônica... (AU)