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Novas aplicações de fenotiazinas e paladaciclos: utilização de sistemas nanoestruturados para o estudo dos mecanismos de morte em células tumorais

Resumo

Segundo estimativa de órgãos nacionais e internacionais, a incidência do câncer tem crescido de forma preocupante na população mundial devido ao aumento da expectativa de vida da população e aos hábitos adotados pela mesma que constituem fatores de risco para o desenvolvimento da doença. Portanto, além do diagnóstico precoce e prevenção, é muito importante o desenvolvimento de terapias seguras e eficazes no tratamento deste tipo de doenças. Além disso, avançar no entendimento das vias bioquímicas de morte celular adotadas por células tumorais é fundamental, pois um dos principais problemas enfrentados na terapia antitumoral ainda é a resistência aos fármacos e o desconhecimento alterações morfológicas e funcionais sofridas por células tumorais para escapar das vias de morte celular. Dados publicados pelo nosso grupo anteriormente demonstraram que as fenotiazinas apresentam uma potente atividade antioxidante, inibindo a transição de permeabilidade mitocondrial (TPM) em baixas concentrações (RODRIGUES et al., 2002). No entanto, em altas concentrações são capazes de oxidar grupamentos tiólicos na membrana mitocondrial e, na presença de cálcio, induzir a TPM e liberação do citocromo c, eventos associados ao disparo da morte celular por apoptose (CRUZ et al., 2010). Além disso, quando fotoexcitadas, as fenotiazinas geram um cátion radical (RODRIGUES et al., 2006) que é capaz de causar a lipoperoxidação em mitocôndrias isoladas (RODRIGUES et al., 2005). Demonstramos também que outra classe de compostos, os paladaciclos, é capaz de oxidar tióis protéicos e promover a permeabilização mitocondrial associada à morte celular (SANTANA et al., 2009). Dessa forma, pretendemos neste projeto dar continuidade a estes estudos e investigar o efeito indutor de morte de fenotiazinas e paladaciclos em células tumorais e também investigar o efeito de sistemas nanoparticulados contendo as drogas sobre a morte celular observada. Espera-se com esses sistemas aumentar a eficiência antitumoral para possibilitar a diminuição da quantidade de droga necessária para matar a célula tumoral, diminuindo assim possíveis efeitos colaterais caso as mesmas possam ser utilizadas na clínica. (AU)

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Publicações científicas (8)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE FIGUEIREDO, LAYSA P.; IBIAPINO, AMANDA L.; DO AMARAL, DANIEL N.; FERRAZ, LETICIA S.; RODRIGUES, TIAGO; BARREIRO, ELIEZER J.; LIMA, LIDIA M.; FERREIRA, FABIO F.. Structural characterization and cytotoxicity studies of different forms of a combretastatin A4 analogue. Journal of Molecular Structure, v. 1147, p. 226-234, . (12/12247-8)
FERRAZ, LETICIA S.; WATASHI, CAROLINA M.; COLTURATO-KIDO, CARINA; PELEGRINO, MILENA T.; PAREDES-GAMERO, EDGAR J.; WELLER, RICHARD B.; SEABRA, AMEDEA B.; RODRIGUES, TIAGO. Antitumor Potential of S-Nitrosothiol-Containing Polymeric Nanoparticles against Melanoma. MOLECULAR PHARMACEUTICS, v. 15, n. 3, SI, p. 1160-1168, . (12/12247-8, 16/07367-5)
MEDEIROS, HYLLANA C. D.; COLTURATO-KIDO, CARINA; FERRAZ, LETICIA S.; COSTA, CLAUDIA A.; MORAES, VIVIAN W. R.; PAREDES-GAMERO, EDGAR JULIAN; TERSARIOL, IVARNE L. S.; RODRIGUES, TIAGO. AMPK activation induced by promethazine increases NOXA expression and Beclin-1 phosphorylation and drives autophagy-associated apoptosis in chronic myeloid leukemia. Chemico-Biological Interactions, v. 315, . (16/07367-5, 12/12247-8)
MORAES, V. W. R.; CAIRES, A. C. F.; PAREDES-GAMERO, E. J.; RODRIGUES, T.. Organopalladium compound 7b targets mitochondrial thiols and induces caspase-dependent apoptosis in human myeloid leukemia cells. CELL DEATH & DISEASE, v. 4, . (12/12247-8)
DE MELLO, JOYCE C.; MORAES, VIVIAN W. R.; WATASHI, CAROLINA M.; DA SILVA, DEYSE C.; CAVALCANTI, LEIDE P.; FRANCO, MARGARETH K. K. D.; YOKAICHIYA, FABIANO; DE ARAUJO, DANIELE R.; RODRIGUES, TIAGO. Enhancement of chlorpromazine antitumor activity by Pluronics F127/L81 nanostructured system against human multidrug resistant leukemia. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 111, p. 102-112, . (13/05099-5, 12/12247-8, 11/21433-7)
DE FARIA, PRISCILA A.; BETTANIN, FERNANDA; CUNHA, RODRIGO L. O. R.; PAREDES-GAMERO, EDGAR J.; HOMEM-DE-MELLO, PAULA; NANTES, ISELI L.; RODRIGUES, TIAGO. Cytotoxicity of phenothiazine derivatives associated with mitochondrial dysfunction: A structure-activity investigation. Toxicology, v. 330, p. 44-54, . (12/12247-8, 10/19790-3)
JABES, DANIELA LEITE; DE FREITAS OLIVEIRA, ANA CLAUDIA; ALENCAR, VALQUIRIA CAMPOS; MENEGIDIO, FABIANO BEZERRA; SOUZA RENO, DEBORA LILIANE; SANTOS, DAIENE SOUZA; BARBOSA, DAVID ACIOLE; VILAS BOAS, RENATA OZELAMI; DE OLIVEIRA RODRIGUES CUNHA, RODRIGO LUIZ; RODRIGUES, TIAGO; et al. Thioridazine inhibits gene expression control of the cell wall signaling pathway (CWI) in the human pathogenic fungus Paracoccidioides brasiliensis. Molecular Genetics and Genomics, v. 291, n. 3, p. 1347-1362, . (09/50115-3, 12/12247-8, 09/50114-7)
PHILOT, ERIC ALLISON; LOPES, DAVID DA MATA; DE SOUZA, ARYANE TOFANELLO; KIMUS BRAZ, ANTONIO SERGIO; NANTES, ISELI LOURENCO; RODRIGUES, TIAGO; PERAHIA, DAVID; MITEVA, MARIA A.; BARBOUR SCOTT, LUIS PAULO. Binding of phenothiazines into allosteric hydrophobic pocket of human thioredoxin 1. EUROPEAN BIOPHYSICS JOURNAL WITH BIOPHYSICS LETTERS, v. 45, n. 3, p. 279-286, . (12/07456-7, 11/11857-4, 12/12247-8)

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SISTEMAS BINÁRIOS POLOXÂMEROS/DERIVADOS FENOTIAZÍNICOS COMO FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS DE USO LOCAL E/OU SISTÊMICO PARA O TRATAMENTO E A PREVENÇÃO DE CÂNCERES BR1020150289448 - Universidade Federal do ABC (UFABC) . Tiago Rodrigues; Daniele Ribeiro De Araujo; Joyce Cristine De Mello - 18 de novembro de 2015