Mecanismos moleculares da regulação da função tubular proximal na hipertensão arterial

Resumo

A hipertensão afeta mais de um bilhão e meio de pessoas no mundo, entretanto, as causas precisas da elevação da pressão arterial não podem ser determinadas na maior parte dos indivíduos acometidos pela doença. Uma série de evidências clínicas e experimentais documenta a importância do rim na patogênese da hipertensão arterial e reforçam a idéia de que a hipertensão essencial pode ser causada por um distúrbio primário da função renal que compromete a habilidade do rim de manter o balanço do íon sódio. O túbulo proximal renal exerce papel central na regulação do volume extracelular, uma vez que é responsável por cerca de dois terços da reabsorção do sódio filtrado nos glomérulos. A maior parte da reabsorção de sódio neste segmento do nefro faz-se através da troca de Na+ por H+ em membrana apical, mediada pela isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3). Esta isoforma de trocador tem, portanto, papel essencial na homeostase de volume e na determinação dos níveis de pressão arterial sistêmica. Por meio de estudos de microperfusão estacionária in vivo observamos que a atividade do NHE3 encontra-se aumentada em túbulo proximal de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) antes do desenvolvimento da hipertensão arterial e diminuído após o desenvolvimento desta doença em comparação aos ratos Wistar Kyoto com idade correspondente. Esta regulação diferencial do NHE3 é acompanhada por alterações nos níveis de fosforilação da serina 552, sítio consenso para proteína cinase A (PKA), localizado na região carboxi-terminal do transportador e da redistribuição do transportador entre os microdomínios da membrana apical de túbulos proximais. Dessa forma, a identificação de componentes da via de sinalização que regula a fosforilação do NHE3 bem como a identificação de proteínas acessórias que medeiam o tráfego subcelular deste transportador em túbulo proximal renal pode elucidar mecanismos importantes relacionados com a fisiopatologia da hipertensão arterial. Adicionalmente, estudos de nosso grupo de pesquisa e de outros laboratórios têm sugerido que a inibição da reabsorção de sódio mediada pelo NHE3 em túbulo proximal renal pode ser um dos mecanismos pelo quais os agentes incretinomiméticos (análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) ou agonistas do receptor deste peptídeo (GLP-1R)) e inibidores da enzima dipeptidil peptidase IV (DPPIV) reduzem significativamente os níveis de pressão arterial em pacientes e modelos experimentais de hipertensão, obesidade e diabetes. Este projeto irá investigar os mecanismos moleculares responsáveis pelas alterações da função tubular proximal na hipertensão arterial. Os objetivos específicos foram propostos visando responder não apenas questões relacionadas com a gênese da hipertensão, mas também com os mecanismos compensatórios renais frente ao aumento dos níveis pressóricos e com a caracterização dos mecanismos da ação anti-hipertensiva dos agentes incretinominéticos e dos inibidores da DPPIV. (AU)