Desequilíbrios genômicos submicroscópicos em quadros clínicos específicos de anomalias congênitas e deficiência mental

Resumo

Hibridação comparativa de genomas em microarray ou array-CGH (aCGH) é uma técnica que permite investigar perdas e ganhos de seqüências de DNA no genoma inteiro com resolução 2 ordens de magnitude maior do que a citogenética clássica. Introduzimos a técnica de aCGH em 2004 no IBUSP e, com o apoio do CEPID Centro de Estudos do Genoma Humano (CEGH), investigamos alterações submicroscópicas em cerca de 400 famílias com indivíduos afetados por deficiência mental e/ou anomalias congênitas, detectando alterações cromossômicas crípticas entre 17% a 30% dos pacientes, dependendo do critério clínico de seleção. Além do evidente benefício para cálculos de risco de recorrência e aconselhamento genético dessas famílias, 20 artigos que contribuem para o mapeamento de doenças específicas e descrição de novas síndromes resultaram desse trabalho, vários em colaboração com grupos internacionais. Os microarrays utilizados foram produzidos pela pesquisadora C. Rosenberg quando docente na Universidade de Leiden, Holanda, e doados à Universidade de São Paulo; tinham BACs como alvo de hibridação e resolução de cerca de 1 Mb. Os BAC-arrays, entretanto, estão sendo substituídos por oligoarrays, que têm resolução muito maior e menor custo. Pretendemos, assim, continuar nossa investigação, agora em grupos com fenótipos específicos (num total de 400 pacientes e 200 controles), utilizando uma plataforma comercial de alta resolução. Os Pesquisadores Principais e Colaboradores representam centros de referência para os quadros clínicos escolhidos para o estudo, com etiologia parcial ou totalmente desconhecida, especificamente: anomalias Müllerianas, surdez, síndrome de Silver-Russel, deficiência mental de herança ligado ao X e câncer pediátrico associado a defeitos congênitos. Neste projeto, (a) temos colaboração internacional com o Dr. John Crolla, do National Genetics Reference Laboratory, Wessex, UK, que coordena um consórcio europeu de usuários de uma mesma plataforma de aCGH para diagnóstico de deficiência mental e anomalias congênitas; (b) Dr. Crolla e C. Rosenberg são parte de um consórcio internacional para padronização de aCGH em estudos clínicos, financiado pelo National Institute of Health (NIH, EUA) e coordenado pelo Dr. David Ledbetter, da Universidade de Atlanta; (c) C. Rosenberg é parte do consórcio internacional DECIPHER - Database of Chromosomal Imbalances and Phenotype in humans using Ensembl Resources (http://www.sanger.ac.uk/PostGenomics/decipher), banco de dados que compila e disponibiliza on line as alterações submicroscópicas detectadas em pacientes com fenótipos alterados. Esse projeto é uma colaboração entre o Instituto de Biociências da USP (IB-USP) e o Hospital do Câncer AC Camargo. A coordenadora do projeto, atualmente pesquisadora do Hospital do Câncer AC Camargo, foi aprovada em setembro último em concurso público para a vaga de docente do IB-USP e aguarda contratação. Quando a contratação da USP ocorrer, a pesquisadora passará a ter vínculo empregatício com a USP e continuará como colaboradora do Hospital do Câncer AC Camargo, não afetando a execução do projeto. (AU)