Novos mecanismos celulares, moleculares e imunológicos das lesões renais agudas e crônicas: busca por novas estratégias terapêuticas

Resumo

Nos últimos anos, vários grupos de pesquisa nacionais e internacionais, incluído o nosso, vêm mostrando de forma consistente o papel da resposta inflamatória em algumas doenças renais. Apesar dos avanços terem sido mais proeminente em modelos animais, os dados gerados indicam fortemente que as lesões renais agudas e crônicas são influenciadas pela resposta imune, considerada estéril, dirigida contra vários compartimentos do néfron. Considerada hoje uma epidemia, as doenças renais apresentam enorme impacto social e econômico com grande morbi-mortalidade para os pacientes. Desta forma, as aquisições de novos conhecimentos que fortaleçam os conhecimentos sobre a fisiopatogenia destas doenças, e o descobrimento de novas estratégias que melhore ou até revertam a progressão da perda de função tornam-se necessárias para melhorar a sobrevida dos pacientes. Especificamente, os resultados obtidos pelo nosso grupo ao longo destes anos mostram que tanto, elementos da resposta imune inata, tais como ativação de células endoteliais, ação de ciclooxigenases e da bradicinina, quanto, os elementos da resposta imune adaptativa, como os linfócitos T CD4+participam como efetores da lesão renal. Vimos também que simultaneamente ao início da resposta inflamatória, o tecido renal é capaz de montar uma resposta citoprotetora que vai desde uma reorganização da expressão de proteínas no retículo endoplasmático à ação da HO-1. Mais recentemente, novas moléculas, hormônios e subtipos celulares foram identificados e mostrados participarem de várias etapas da resposta inflamatória. Com as mudanças de estilo de vida, novos fatores foram acrescentados a lista de co-morbidades das doenças renais, como a obesidade. Juntamente com isso, novos hormônios relacionados à adipogenicidade, alterações de microflora intestinal e moléculas inflamatórias passaram a ter um papel importante na fisiopatogenia da lesão renal. Neste projeto, nós pretendemos aprofundar os estudos sobre a participação da resposta inflamatória nas lesões renais, num contexto atual, levando em conta novas moléculas, subpopulações celulares e moléculas com novas funções, em diferentes modelos de lesão renal aguda e crônica e em modelos de lesão celular "in vitro". Com isso, pretendemos responder a hipótese de trabalho e aos objetivos propostos. Hipótese de trabalho. A resposta inflamatória tem uma participação central na fisiopatogenia da lesão renal aguda e no processo de fibrogênese. Com as descobertas de novos marcadores celulares, de novas moléculas ativas e de novas funções para moléculas já descritas, é factível pensar que, após um estimulo agressor ao rim, esta resposta seja montada com certa especificidade, em termo de fenótipo celular e de grau de ativação, ao mesmo tempo em que o tecido almeja limitar os danos e retornar a sua homeostase inicial. Mais ainda, alterações sistêmicas na quantidade de adiposidade e no perfil da microflora intestinal poderiam modular esta resposta inflamatória, resultando em um novo desfecho funcional. Assim, nós formulamos a hipótese de que uma resposta imune diferenciada com participação de subpopulações pró-inflamatórias de células T e de macrófagos participa distintamente de danos renais agudos e crônicos, via secreção de citocinas ou de novos mediadores recém descobertos ou via interação célula-célula, e que ela sofre influência externa de outros fatores, como a adiposidade. Finalmente, nós acreditamos que a modulação desta resposta imune com diferentes estratégias potencialmente terapêuticas, farmacológicas ou não, possa influenciar o fenótipo e a função das células participantes da resposta imune, em prol de um melhor desfecho funcional para o órgão. (AU)