Contribuição da co-chaperonina STI1 no desenvolvimento murino: células tronco embrionárias como modelo de estudo

Resumo

Stress inducible protein 1 foi originalmente identificada como uma co-chaperonina capaz de modular a atividade de proteínas de choque térmico (Hsps) de 70 e 90 kDa. No entanto, um grande número de evidências sugere que STI1 não é apenas uma proteína adaptadora para manter Hsps unidas. A interação de STI1 com inúmeros parceiros como membros da família Hsps, fatores de transcrição, proteína prion (PrPC) entre outros, mostra sua versatilidade funcional. As diversas localizações subcelulares de STI1 indicam que essa proteína pode formar complexos multiprotéicos no núcleo, citoplasma e no meio extracelular, com diferentes atividades biológicas. Interessantemente, quando no espaço extracelular, a forma solúvel de STI1 é capaz de interagir com PrPC, uma glicoproteína de membrana plasmática, e orquestrar importantes fenômenos biológicos relacionados ao desenvolvimento do sistema nervoso e plasticidade neural, como auto-renovação de progenitores neurais, controle de diferenciação e sobrevivência neurais e consolidação da memória. Recentes achados mostram STI1 envolvida na regulação do status pluripotente de células-tronco embrionárias, sugerindo um papel para essa molécula na embriogênese. Diante desses dados que mostram inúmeras funções biológicas associadas a STI1, e na tentativa de explorar o papel de STI1 no desenvolvimento de mamíferos, um camundongo nocaute constitutivo, deficiente para o gene de STI1, foi gerado. Dados preliminares mostram que animais em homozigose a deleção de STI1 é letal e leva à má-formação embrionária que parece ocorrer entre o sexto e o décimo dia do desenvolvimento murino (E6.5 - E10.5), indicando assim que STI1 pode ser um fator indispensável no desenvolvimento de mamíferos. Desta forma, o cultivo de células-tronco embrionárias pluripotentes torna-se a abordagem mais adequada para estudarmos o mecanismo envolvido na letalidade de embriões deficientes para STI1 no período inicial do desenvolvimento, pois é o único modelo que mimetiza o desenvolvimento do epiblasto in vitro com capacidade de contribuir para todas as células do tecido fetal, incluindo linhagem germinativa. Considerando-se que pouco se conhece a respeito da contribuição de STI1 para a manutenção de células-tronco embrionárias e desenvolvimento embrionário, e baseando-se nos dados da literatura que mostram um papel central de STI1 em mecanismos que governam a plasticidade cerebral durante o desenvolvimento, o principal objetivo desta proposta é investigar a função de STI1 no desenvolvimento embrionário murino utilizando como modelo células-tronco embrionárias e avaliar a relevância do seu principal parceiro, PrPC, nestes processos. Portanto, esse estudo contribuirá para a elucidação das propriedades tróficas de STI1 sobre os mecanismos moleculares que regulam a proliferação e/ou a diferenciação de CTEs, acarretando na potencial aplicação desta molécula como uma ferramenta terapêutica na medicina regenerativa. (AU)