Influência da inflamação na disposição cinética, metabolismo e enantiosseletividade de fármacos quirais em pacientes portadores de psoríase, esclerose múltipla ou esclerose sistêmica

Resumo

A psoríase, a esclerose múltipla e a esclerose sistêmica representam doenças auto-imunes caracterizadas por estado inflamatório crônico e associadas com o aumento da expressão de citocinas. As citocinas podem alterar a expressão e a atividade do CYP e refletir em alterações no metabolismo de fármacos. As citocinas também podem influenciar a expressão intestinal, hepática e cerebral da proteína de efluxo P-gp envolvida no transporte de muitos fármacos, alterando a biodisponibilidade, a distribuição e o clearance. Essas alterações podem contribuir na variabilidade da resposta aos fármacos em uso na clínica assim como na incidência de reações adversas. O presente estudo visa avaliar a disposição cinética e o metabolismo dos fármacos quirais venlafaxina e ciclofosfamida, sendo a ciclofosfamida um substrato de enzimas CYP e a venlafaxina um substrato de enzimas CYP e substrato de P-gp em pacientes com inflamação associada ao estado da doença. Na Parte I do presente projeto será avaliada a influência da inflamação na disposição cinética, metabolismo e enantiosseletividade na interação farmacocinética venlafaxina-paroxetina avaliada em pacientes portadores de psoríase e em voluntários sadios genotipados para o CYP2D6 e avaliados quanto a concentração plasmática de citocinas. Serão investigados 13 pacientes adultos portadores de psoríase e 13 voluntários sadios em estudo cruzado e randomizado, desenvolvido em duas fases com um período de washout entre as fases de 2 semanas. Na FASE I os voluntários e os pacientes portadores de psoríase receberão dose única de 150 mg de venlafaxina racêmica e na FASE II receberão 20 mg de paroxetina p.o. a cada 24 horas durante 10 dias antes da administração da dose única de 150 mg de venlafaxina racêmica. Na Parte II do presente projeto será investigada a disposição cinética dos enantiômeros da ciclofosfamida e seus metabólitos em pacientes portadores de esclerose múltipla ou esclerose sistêmica submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas com o objetivo de avaliar a relevância clínica do monitoramento terapêutico dos enantiômeros da ciclofosfamida e seus metabólitos. As concentrações plasmáticas médias no estado de equilíbrio dos enantiômeros da ciclofosfamida e seus metabólitos serão associadas com os parâmetros clínicos de remissão da doença e efeitos adversos e com a concentração plasmática de citocinas. Serão investigados 10 pacientes portadores de esclerose múltipla e 10 pacientes portadores de esclerose sistêmica submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas e genotipados para o CYP2B6, CYP2C9 e Glutationa-S-transferase (GST). Os pacientes receberão o regime de condicionamento constituído por ciclofosfamida racêmica injetável, em doses de 50 mg/kg/dia durante 4 dias. Os parâmetros farmacocinéticos serão calculados com base nas concentrações plasmáticas obtidas em função dos diferentes tempos de coleta, empregando o programa WinNonlin. A análise estatística será realizada empregando testes não paramétricos. (AU)