Regulação da migração celular por microRNAs: implicações no Diabetes mellitus, regeneração tecidual e câncer

Resumo

A migração celular é um processo essencial para o desenvolvimento, homeostasia tecidual, para o sistema de defesa, durante a cicatrização e também no desenvolvimento e progressão de diversas patologias, como por exemplo, no câncer. A invasividade tumoral está diretamente relacionada à capacidade das células tumorais de migrar e invadir tecidos vizinhos, disseminando-se via circulação sanguínea e linfática. Na cicatrização tecidual, proliferação e migração de fibroblastos são processos essenciais. O arranjo do citoesqueleto de actina e microtúbulos e o comportamento migratório celular são dependentes de um grupo de proteínas sinalizadoras de baixo peso molecular com atividade GTPásica pertencentes à família Rho. Além da migração celular, estas proteínas regulam também outros processos como a apoptose, proliferação celular e expressão gênica. GTPases Rho podem ser ativadas por uma variedade de estímulos e exercem suas funções por intermédio de diferentes proteínas efetoras, cuja expressão pode ser tecido-específica. A regulação destas proteínas é bastante complexa; esta complexidade, no entanto, aumentou significativamente após a descoberta dos microRNAs (miRNAs) e seu potencial papel regulatório sobre a migração celular. Em diversos tipos de câncer, por exemplo, a alteração da expressão de miRNAs tem sido relacionada ao comportamento invasivo. Ainda é escassa a informação sobre a regulação de GTPases Rho por miRNAs. Da mesma forma, no Diabetes Mellitus sabe-se que a cicatrização é deficiente, em parte devido a uma deficiência na migração e proliferação de fibroblastos. No entanto, os mecanismos envolvidos na inibição da migração ainda não estão esclarecidos; não é conhecido o papel dos miRNAs na migração destas células, e menos ainda o potencial efeito regulatório da hiperglicemia sobre a expressão de miRNAs. Este projeto consiste de dois subprojetos que pretendem avaliar, pioneiramente, o papel de diferentes miRNAs sobre a atividade de GTPases Rho e comportamento migratório celular em dois modelos experimentais: 1) invasividade de células tumorais de carcinoma papilífero de tireóide e 2) fibroblastos do ligamento periodontal humano, importantes não apenas para a cicatrização, mas também para a regeneração deste tecido. Adicionalmente, a modulação da expressão de miRNAs em fibroblastos pela hiperglicemia será avaliada. Os objetivos específicos de cada subprojeto serão detalhados no corpo do projeto. Nosso laboratório possui vasta experiência em estudos de migração celular, e ao longo dos últimos anos tem estudado a regulação da migração em diferentes sistemas, como por ex. na restituição epitelial (fase mais precoce da cicatrização de lesões superficiais em pele e mucosas)e durante a cicatrização de feridas cutâneas em indivíduos normais e diabéticos. O papel de GTPases Rho também tem sido estudado por nós em diferentes sistemas, desde restituição epitelial, diferenciação celular, desenvolvimento, morfologia e proliferação de células gliais, apoptose, migração de macrófagos e fagocitose e migração celular durante diferenciação acinar. Espera-se que os resultados obtidos no atual projeto possam contribuir para o desenvolvimento de terapias que reduzam a formação de metástases e também para terapias que aumentem a taxa de regeneração periodontal em humanos, especialmente diabéticos. (AU)