Papel do receptor adrenérgico beta1 no desenvolvimento da doença hepática não-alcoólica

Resumo

A obesidade e a Síndrome Metabólica resultam num conjunto de fatores de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e para o surgimento da Doença Hepática Não-Alcoólica (NAFLD). Se nao tratada, a NAFLD pode evoluir para esteato-hepatite não alcoólica (NASH), com fibrose, cirrose hepática e carcinoma hepatocelular. A nossa hipótese de trabalho contempla o papel fundamental do receptor adrenérgico ²1 no desenvolvimento da NAFLD induzida pela obesidade e sua reversão pelo tratamento com o agonista seletivo do hormônio tiroideano que se liga preferencialmente ao receptor para T3 (TR) do tipo ² (TR²), a principal isoforma de TR presente no fígado. Nossa hipótese se baseia em dois pontos fundamentais: (i) nossos achados preliminares que camundongos nocaute do receptor adrenérgico ²1 (²1KO) com obesidade induzida pela dieta apresentam esteatose e fibrose hepática severa, muito mais grave do que os animais controle, e (ii) estudos da literatura mostrando que o tratamento com T3 pode reverter esteatose hepatica. Assim sendo, a nossa hipotese sera testada em animais com ²1KO alimentados com dieta rica em gordura (40%) (HFD) e/ou tratados com T3 ou GC-24, um agonista super-seletivo do TR². Nossa abordagem metodológica envolverá a análise de parâmetros fisiológicos, bioquímicos e moleculares, incluindo peso corporal, ingestão alimentar, testes de tolerância à glicose ou insulina e medida dos lípides plasmáticos e de fatores de inflamação. Imediatamente após a morte dos animais, amostras do fígado serão processadas para análise das enzimas envolvidas no metabolismo hepatico de gorduras através de Western blot. A análise desses diferentes parâmetros permitirá compreender melhor os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da NASH, assim como a interação entre o SNS e o hormônio tiroideano no metabolismo hepático de gorduras. (AU)