Estudo de mecanismos envolvidos na formação de corpúsculos lipídicos induzidos por uma fosfolipase A2 isolada do veneno da serpente Bothrops asper em macrófagos isolados: participação de fatores da homeostasia lipídica

Resumo

Os venenos de serpentes do gênero Bothrops contêm concentrações elevadas de fosfolipases A2 secretadas (sFLA2), que apresentam homologia estrutural e funcional com as FLA2s de mamíferos, do mesmo grupo, cujos níveis estão aumentados em doenças inflamatórias, como a aterosclerose. Recentemente, demonstramos que a MT-III, uma sFLA2, de veneno ofidico e do grupo IIA,induziu aumento da formação de corpúsculos lipídicos e a expressão da ADRP, proteína envolvida no metabolismo lipídico e relacionada ao acúmulo de lipídeos em corpúsculos lipídicos e formação de macrofagos espumosos. No entanto, os mecanismos envolvidos nos efeitos desencadeados pela MT-III, em particular aqueles relacionados à expressão da ADRP e ao acúmulo e síntese de lipídeos, não foram esclarecidos. Desse modo, este estudo tem por objetivos avaliar os efeitos da MT-III em macrófagos, com ênfase nos fatores envolvidos na homeostasia lipídica. Para tanto, serão avaliados: I- Os efeitos da MT-III i) na expressão gênica das enzimas envolvidas na síntese de triacilglicerol (DGAT) e colesterol (ACAT), ii) nos níveis intracelulares destes lipídeos iii) na ativação e expressão gênica e protéica dos receptores PPAR-gama e PPAR-beta/delta, iv) na expressão gênica e protéica do receptor CD36, v) na expressão do fator de transcrição SREBP-2, vi) na ativação e participação de proteínas sinalizadoras (PKC, PI3K, PTK, JNK, p38MAPK, ERK1/2) e das fosfolipases A2 intracelulares (cFLA2 e iFLA2) na expressão protéica da ADRP; II- A participação dos receptores PPAR-gama e -beta/delta e CD36 e das enzimas DGAT e ACAT na formação de corpúsculos lipídicos e na expressão da ADRP induzidos pela MT-III. Este trabalho contribuirá para o entendimento das ações desencadeadas pela MT-III e, conseqüentemente, por fosfolipases A2 secretadas, em processos intracelulares que regulam o acúmulo de lipídeos em células imunocompetentes, além do melhor conhecimento da fisiopatologia da reação local causada por venenos botrópicos. Ainda, poderá evidenciar novos alvos terapêuticos em doenças em que o desequilíbrio lipídico seja um fator preponderante. (AU)