Inflamação hepática: participação do infiltrado de células inflamatórias, da expansão/inflamação do tecido adiposo e da ativação dos ligantes de receptores do tipo-toll

Resumo

A esteato hepatite não-alcoólica (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) é uma doença inflamatória associada à fibrose e ao acúmulo de gordura no fígado em indivíduos que não fazem ingestão de bebidas alcoólicas. A incidência de NASH é superior a 80% na população obesa, mas o exato mecanismo envolvido no estabelecimento da patologia ainda não é conhecido. A teoria mais aceita sugere que o desenvolvimento da patologia aconteça em dois estágios, sendo o primeiro dado pelo surgimento da esteatose, decorrente do estabelecimento da resistência á insulina no tecido adiposo e aumento dos ácidos graxos livres circulantes. O segundo estágio envolveria ao aumento da produção de espécies reativas de oxigênio que resultaria em peroxidação lipídica e consequentemente danos nos hepatócitos, produção de substâncias pró-inflamatórias e ativação de células que contribuirão para a fibrose. A atração de células do sistema imune inato para o fígado atua como fator importante para o início e progressão da patologia. Além da população de macrófagos residentes, monócitos e neutrófilos são atraídos para o fígado contribuindo para o estabelecimento da resposta inflamatória. Monócitos também são atraídos para o tecido adiposo durante a obesidade e podem ser responsáveis pelo desbalanço observado na produção de adipocinas pró- e antiinflamatórias que contribuiriam para o estabelecimento da NASH. Embora o tecido adiposo inflamado seja considerado um importante fator no estabelecimento da NASH, outros trabalhos sugerem que a translocação de endotoxinas bacterianas, como o LPS (ligante de receptor do tipo toll; TLR), observadas principalmente em dietas ricas em carboidratos poderia também ter um papel importante no estabelecimento da NASH. Ainda, o aporte hepático de colesterol de forma inadequada pode levar ao estabelecimento da NASH mesmo na ausência de hipertrofia/inflamação do tecido adiposo. As abordagens terapêuticas para o tratamento da NASH também são deficientes e necessitam de mais estudos. Assim, este projeto objetiva avaliar o infiltrado hepático de células do sistema imune inato nos modelos experimentais de obesidade induzida por dieta hiperlipídica e NASH induzida por dieta rica em frutose, buscando a compreensão da participação destas células no estabelecimento da NASH e das alterações metabólicas sistêmicas. Objetiva também avançar na compreensão das respostas decorrentes da interação entre células do sistema imune inato (macrófagos) com células hepáticas utilizando sistemas in vitro de co-cultura bem como da função desempenhada pela ativação de receptores do tipo toll. E finalmente, pretende contribuir com uma avaliação complementar das ações de fármacos com ações antioxidante/citoprotetoras que são utilizados na terapêutica para o tratamento da NASH. (AU)