Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum: avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas anti-maláricas

Resumo

Um fato que favorece o aumento da morbidade e mortalidade da malária no mundo é a resistência aos quimioterápicos que o parasita apresenta. Portanto, faz-se necessária a identificação de novos alvos potenciais específicos no parasita, a fim de podermos executar um planejamento racional. O presente projeto se destina a complementar os estudos que já estão sendo desenvolvidos em nosso laboratório sobre a biossíntese de isoprenóides nas formas intraeritrocíticas de Plasmodium falciparum. Todos os isoprenóides derivam de um precursor comum, o pirofosfato de isopentenila e seu isômero pirofosfato de dimetilalila sendo as enzimas preniltransferases as responsáveis por catalisar a condensação seqüencial das unidades isoprênicas. Uma preniltransferase de P. falciparum a farnesil-PP/geranilgeranil sintase foi expressada em nosso laboratório e propomos neste projeto determinar os parâmetros cinéticos sua interação com inibidores e sua localização sub-celular. Uma outra enzima bifuncional a octaprenil-PP sintase/fitoeno sintase está sendo estudada no laboratório e o trabalho será finalizado neste projeto com os estudos cinéticos e sua interação com os inibidores nerolidol e esqualestatina. Uma via ativa que biossintetiza filoquinona, menaquinona e tocoferol nas formas intraeritrocíticas de P. falciparum foi demonstrada recentemente em nosso laboratório. No presente projeto propomos avaliar a função antioxidante do α-tocoferol, γ-tocoferol e filoquinona nas formas intraeritrocíticas de P. falciparum, assim como caracterizar a presença de fitol livre proveniente da degradação de toforerol e filoquinona e, verificar se estas vitaminas podem ser biossintetizadas a partir do fitol. Com os resultados obtidos in vitro pretendemos neste projeto avaliar algumas potenciais drogas antimaláricas in vivo em camundongos infectados com Plasmodium berghei. (AU)