Doença inflamatória intestinal (DII): novos marcadores moleculares e atividade anti-inflamatória intestinal de fármacos e produtos de origem vegetal

Resumo

A Doença Inflamatória Intestinal (DII), incluindo a Doença de Crohn e a Colite Ulcerativa, é uma doença multifatorial com etiologia desconhecida, mas com evidências da interação entre o sistema imune, susceptibilidade genética e fatores ambientais, principalmente a flora bacteriana. A principal limitação para o entendimento dos mecanismos patogênicos responsáveis pela DII é a deficiência relativa de modelos experimentais que simulam o processo inflamatório crônico em humanos. Portanto, estudos voltados para a elucidação da participação de mediadores da DII em humanos em modelos experimentais de colite são muito importantes para a caracterização de novos alvos terapêuticos. O modelo de colite induzida por ácido trinitrobenzenosulfônico (TNBS) em ratos é de fácil execução e considerado o mais adequado para as pesquisas de desenvolvimento de novos produtos com potencial uso clínico no tratamento da DII em humanos. Considerando-se ainda que um tratamento etiológico da DII não está disponível e que os fármacos correntemente utilizados no tratamento da DII em humanos apresentam sérios efeitos colaterais, o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento que combinem eficácia e segurança são uma importante meta na terapia da DII. Com bases nestas informações, os objetivos do presente projeto são: a. avaliar a participação de novos marcadores moleculares da DII em humanos no modelo experimental de colite induzida por TNBS, especialmente a proteína de choque térmico (HSPs), heparanase, metaloproteinase e as cascatas de sinalização MAP-quinase: quinase regulada por sinal extracelular (ERK), quinase c-Jun N-terminal (JNK) e p38 MAP-quinase, como novos alvos terapêuticos para o tratamento da DII, b. determinar os efeitos de fármacos clássicos (sulfassalazina, prednisolona and azatioprina) usados na terapia da DII em humanos sobre estes mediadores inflamatórios e, c. determinar a atividade farmacológica de produtos naturais previamente estudados, tais como as cumarinas naturais: esculina, esculetina e 4-metil-esculetina e algumas espécies da Flora Brasileira: Physalis angulata L. (extrato de partes aéreas obtidos por CO2 supercrítico e padronizado em fisalinas), Bidens p/tosa L. (extrato de partes aéreas obtidos por CO2 supercrítico e padronizado em ácidos eicosapentanóico e α-linolênico), Baccharis dracunculifolia L. (extrato acetato de etila de partes aéreas padronizado em compostos fenólicos) como potenciais produtos para o tratamento da IBD. Isto será realizado em dois delineamentos experimentais: fase aguda (efeito preventivo) e fase crônica (efeito curativo). Simultaneamente aos estudos de expressão destes novos mediadores, os efeitos de cada tratamento serão avaliados ainda por estudos macroscópicos (escore de lesão, tamanho de lesão, peso colônico e presença de diarréia), bioquímicos (atividade da mieloperoxidase e fosfatase alcalina, níveis de glutationa, produção de TNF-α e IL-1ß e, expressão de NF-κB), microscópicos (microscopia ótica e microscopia eletrônica). (AU)