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Papel de estatinas na modulação de biomarcadores de inflamação e de adesão celular in vivo e in vitro

Processo: 10/15353-8
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de março de 2011 - 28 de fevereiro de 2013
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Rosario Dominguez Crespo Hirata
Beneficiário:Rosario Dominguez Crespo Hirata
Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores associados:Alice Cristina Rodrigues ; Egidio Lima Dórea ; Mario Hiroyuki Hirata ; Rui Curi ; Silvya Stuchi Maria-Engler
Assunto(s):Farmacogenética  Aterosclerose  Biomarcadores 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:adesão celular | biomarcadores | estatinas | Farmacogenômica | hipercolesterolemia | Inflamação | Farmacogenomica

Resumo

O processo inflamatório tem um papel fundamental na gênese e desenvolvimento da aterosclerose, sendo que a disfunção endotelial é considerada um dos estágios iniciais da aterogênese. Por meio da inibição da enzima hidroxi-metil-glutaril coA redutase (HMGCR), as estatinas reduzem a biossíntese do colesterol e a formação de isoprenóides, produtos intermediários da síntese do colesterol que são importantes na modificação pós-transcricional de GTPases pequenas que estão envolvidas na disfunção endotelial e inflamação vascular. Esse fenômeno é também conhecido como efeitos pleiotrópicos das estatinas. Com a finalidade de esclarecer os mecanismos moleculares dos efeitos das estatinas sobre a modulação de biomarcadores inflamatórios e de adesão celular serão estudadas a expressão proteica e de RNAm, assim como estabilidade de RNAm de marcadores pro-inflamatórios e moléculas de adesão em resposta à sinvastatina e a ezetimiba. Os efeitos da sinvastatina e a ezetimiba (um hipolimiante não-estatina) sobre a expressão de RNAm de biomarcadores inflamação (eNOS, TNF±, IL-6, NFkB, IL-1B, IL-8, MMP-9 e MCP-1) e de adesão celular (E-selectina, P-selectina, VCAM-1, ICAM-1, PSGL1, L-selectina, VLA-4, LFA-1 e Mac-1) serão avaliados por PCR em tempo real, usando modelos in vitro de células de linhagem endotelial HUVEC e linhagem de monócitos THP-1, assim como também em células mononucleares de sangue periférico (CMSP) provenientes de indivíduos hipercolesterolêmicos (HC) sob terapia hipocolesterolemiante como modelo de estudo in vivo. A expressão das proteínas será avaliada por Western blotting e citometria de fluxo. O efeito desses fármacos sobre a estabilidade de RNAm será avaliada por PCR em tempo real. O efeito dos hipolipemiantes na atividade de NFkB, fator de transcrição que modula a expressão de proteínas inflamatórias, será avaliado por ensaio de mobilidade eletroforética retardada em gel de poliacrilamida (EMSA) que permite estudar as interações DNA-proteinas. Para estudar a participação da eNOS na modulação dos efeitos da sinvastatina sobre os biomarcadores inflamatórios e de adesão, será utilizado o procedimento de silenciamento gênico por interferência de RNA (RNAi) para gerar células HUVEC deficientes de eNOS. Também será investigado o perfil de expressão de micro-RNAs miR-221 e miR-222, em células HUVEC, por PCR em tempo real. Os resultados deste estudo contribuirão para esclarecer os mecanismos moleculares pelos quais as estinas podem regular a resposta inflamatória e melhorar a disfunção endotelial. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GUIMARAES, ELIZANDRA SILVA; CERDA, ALVARO; DOREA, EGIDIO LIMA; SILVEIRA BERNIK, MARCIA MARTINS; GUSUKUMA, MARIA CECILIA; PINTO, GELBA ALMEIDA; FAJARDO, CRISTINA MORENO; HIRATA, MARIO HIROYUKI; CRESPO HIRATA, ROSARIO DOMINGUEZ. Effects of short-term add-on ezetimibe to statin treatment on expression of adipokines and inflammatory markers in diabetic and dyslipidemic patients. Cardiovascular Therapeutics, v. 35, n. 6, . (10/15353-8)
CERDA, ALVARO; RODRIGUES, ALICE CRISTINA; ALVES, CAMILA; GENVIGIR, FABIANA DALLA VECCHIA; FAJARDO, CRISTINA MORENO; DOREA, EGIDIO LIMA; GUSUKUMA, MARIA CECILIA; PINTO, GELBA ALMEIDA; HIRATA, MARIO HIROYUKI; CRESPO HIRATA, ROSARIO DOMINGUEZ. Modulation of Adhesion Molecules by Cholesterol-Lowering Therapy in Mononuclear Cells from Hypercholesterolemic Patients. Cardiovascular Therapeutics, v. 33, n. 4, p. 168-176, . (10/15353-8)
CERDA, ALVARO; FAJARDO, CRISTINA MORENO; BASSO, RODRIGO GOUVEIA; HIRATA, MARIO HIROYUKI; DOMINGUEZ, ROSARIO; HIRATA, CRESPO. Papel dos microRNAs 221/222 na Liberação de Óxido Nítrico Induzida por Estatinas em Células Endoteliais Humanas. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 104, n. 3, p. 195-200, . (10/15353-8)

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