A interferência de IRF-1 e PKR na ação antitumoral das drogas inibidoras de MDM2

Resumo

O desenvolvimento de novas drogas para o tratamento do câncer tem se baseado no conhecimento dos mecanismos de ação de genes supressores de tumor ou de oncogenes, e são comumente denominadas terapias alvo-específicas. Inibidores de MDM2 são drogas promissoras para o tratamento de pacientes com alelos selvagens e expressão normal do TP53. MDM2 e MDMx são duas proteínas consideradas bona-fide oncogenes que participam da ubiquitinização e, por consequência, da degradação de p53. Nos pacientes portadores de tumor, e que possuem alelos selvagens de p53, essas duas proteínas estão freqüentemente aumentadas, levando a uma maior degradação de p53. Inibidores de MDM2 levam à restauração dos níveis de p53 e conseqüente parada do ciclo celular e apoptose, induzidas por danos ao DNA. Algumas destas drogas já se encontram em ensaios clínicos. IRF-1 e PKR são proteínas do sistema Interferon e também influenciam no processo de parada do ciclo celular em função de danos ao DNA e indução de apoptose. Enquanto IRF-1 exerce esta função de forma independente de p53, a expressão de PKR é modulada por p53 e contribui, pelo menos em parte, para a atividade supressora de tumores de p53. Neste projeto, pretendemos utilizar células deficientes para IRF-1 ou PKR e avaliar a ação de inibidores de MDM2. Nossa hipótese é que, nas células deficientes de IRF-1, inibidores de MDM2 tenham atividade reduzida, uma vez que a restauração funcional de p53 não compensaria a ausência de IRF-1. Da mesma forma, nas células deficientes de PKR, a restauração da função de p53 seria apenas parcial, se comparada ao controle, uma vez que, na ausência de PKR, a função de p53 está comprometida. Na prática, o entendimento do papel de IRF-1 e PKR poderá contribuir para uma melhor seleção dos pacientes a serem tratados com inibidores de MDM2. (AU)