Busca avançada
Ano de início
Entree

Um estudo sobre a relação dos receptores nicotínicos com a degradação de isoformas tóxicas de Tau na Doença de Alzheimer: envolvimento da co-chaperona BAG2?

Resumo

A doença de Alzheimer (DA), a mais comum entre todas as doenças neurodegenerativas, afeta mais de 20 milhões de pessoas mundialmente. O encéfalo destes pacientes é caracterizado pela acumulação: 1) de placas senis, contendo o peptídeo beta-amiloide (A²) e 2) de emaranhados neurofibrilares, contendo a proteína Tau hiperfosforilada. Além destas alterações, a redução de receptores nicotínicos é também característica marcante da doença. No entanto, as relações entre estes componentes bem como a origem que leva à neurodegeneração ainda permanece obscura e incerta na literatura científica. Basicamente, a molécula Tau, proteína associada aos microtúbulos, é uma fosfoproteína e sua atividade é regulada pelo grau de sua fosforilação. Diversos estudos demonstram que a ativação dos receptores nicotínicos ±7 (nAChRs), tanto pela Nicotina quanto pelo próprio peptídeo A², aumenta os níveis de Tau hiperfosforilada, provavelmente via p38 MAP Kinase. A hiperfosforilação de Tau, além de promover a desestabilização dos microtúbulos, ainda é considerada tóxica para o ambiente intracelular. Nestas condições, Tau deveria ser reparada (desfosforilada) ou sujeita a proteólise; no entanto, na DA, esta proteína se agrega e se torna altamente resistente aos processos de degradação celular. Estas inclusões de Tau hiperfosforiladas são marcadas com cadeias de ubiquitina. A presença destas inclusões ubiquitinadas sugere defeitos na proteólise de Tau já que proteínas ubiquitinadas deveriam ser degradadas pelo sistema proteossomo-ubiquitina (UPS). O sistema UPS utiliza um complexo protéico formado essencialmente pelas chaperonas CHIP/Hsp70 o qual participa ativamente no destino de cada molécula Tau dentro da célula. Em colaboração com o prof. Kosik (UCSB/USA), descobrimos que a proteína BAG2, inibindo a ubiquitinação de Tau por bloquear o sistema de degradação UPS (inibe CHIP), parece desviar a via preferencial de degradação ubiquitina-dependente para uma via não preferencial, mas extremamente eficiente. Esta via, não muito usual, parece promover uma degradação drástica das formas tóxicas de Tau (hiperfosforilada). A proteína BAG2 parece se regulada pela via p38 MAP Kinase, a mesma via ativada pelos receptores nicotínicos.Assim, o objetivo do presente projeto será avaliar a atividade da proteína BAG-2 sobre a degradação da proteína Tau na presença da ativação dos receptores nicotínicos em neurônios provenientes do hipocampo de ratos e em linhagem de células que expressam os receptores ±7. Este trabalho irá acrescentar informações bastante relevantes no que se refere à elucidação dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento da doença de Alzheimer bem como para a relação entre suas principais características da DA: Tau, A² e receptores nicotínicos. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Matéria(s) publicada(s) em Outras Mídias (0 total):
Mais itensMenos itens
VEICULO: TITULO (DATA)
VEICULO: TITULO (DATA)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SANTIAGO, FERNANDO E.; FIOR-CHADI, DEBORA R.; CARRETTIERO, DANIEL C.. Alpha2-adrenoceptor and adenosine A1 receptor within the nucleus tractus solitarii in hypertension development. AUTONOMIC NEUROSCIENCE-BASIC & CLINICAL, v. 187, p. 36-44, . (09/11446-4, 10/19849-8)
VIZIN, R. C. L.; SCARPELLINI, C. DA S.; ISHIKAWA, D. T.; CORREA, G. M.; DE SOUZA, C. O.; GARGAGLIONI, L. H.; CARRETTIERO, D. C.; BICEGO, K. C.; ALMEIDA, M. C.. TRPV4 activates autonomic and behavioural warmth-defence responses in Wistar rats. ACTA PHYSIOLOGICA, v. 214, n. 2, p. 275-289, . (12/19966-0, 11/06528-1, 11/19131-2, 12/11836-0, 09/11446-4)
DIAS DE PAULA, CESAR AUGUSTO; SANTIAGO, FERNANDO ENRIQUE; ALVES DE OLIVEIRA, ADRIELE SILVA; OLIVEIRA, FERNANDO AUGUSTO; ALMEIDA, MARIA CAMILA; CARRETTIERO, DANIEL CARNEIRO. The Co-chaperone BAG2 Mediates Cold-Induced Accumulation of Phosphorylated Tau in SH-SY5Y Cells. Cellular and Molecular Neurobiology, v. 36, n. 4, p. 593-602, . (12/50336-2, 11/06528-1, 09/11446-4)
ALVES DE OLIVEIRA, ADRIELE SILVA; SANTIAGO, FERNANDO ENRIQUE; BALIONI, LAIZ FURLAN; RAMIRES FERRARI, MERARI DE FATIMA; ALMEIDA, MARIA CAMILA; CARRETTIERO, DANIEL CARNEIRO. BAG2 expression dictates a functional intracellular switch between the p38-dependent effects of nicotine on tau phosphorylation levels via the alpha 7 nicotinic receptor. Experimental Neurology, v. 275, n. 1, p. 69-77, . (09/11446-4)

Por favor, reporte erros na lista de publicações científicas escrevendo para: cdi@fapesp.br.