Importância prognóstica do índice proliferativo e dos marcadores tumorais Ki67 e pHH3 no melanoma cutâneo fino na sobrevida e na predição de positividade do linfonodo sentinela

Resumo

O melanoma cutâneo resulta da interação de fatores ambientais e do hospedeiro, e embora a luz solar seja o principal determinante ambiental do melanoma, estudam-se hoje também os mecanismos genéticos envolvidos na sua gênese. Dentre estes, o mais importante gene no melanoma esporádico e familiar é o CDKN2A, que codifica a proteína p16, e inibe as quinases ciclina dependentes CDK4 e CDK6, ambas inibindo a fosforilação da proteína retinoblastoma (pRb) e subsequente progressão do ciclo celular de G1 para S. Sabe-se também que uma da formas de controle negativo do tumor é a apoptose e nesses casos os genes Bcl-2, c-myc e p53 e as expressões de seus produtos proteicos têm sido relacionados ao bloqueio do crescimento e ao processo apoptótico. Estudos demonstram que 15% das mortes por melanoma resultam de metástase de lesões finas (espessura d 1 mm). Porém o prognóstico de um paciente com melanoma depende de vários fatores como: espessura tumoral, ulceração, sítio anatômico, níveis de Clark, Breslow, idade e sexo do paciente. Várias tentativas de melhor predizer a sobrevida de pacientes com melanoma cutâneo localizado têm sido pesquisadas. Segundo a última versão da AJCC, outros fatores potenciais não têm sido avaliados por insuficiência de dados, como o índice mitótico tumoral, que mensura a proporção de células ocupando uma dada fração do ciclo celular em um ponto da população celular total. Já o crescente interesse no uso de marcadores se deve a sua utilidade na avaliação individual de risco dos pacientes. Entre estes estão as proteínas presentes neste estudo: a proteína Ki67 expressa em todas as fases do ciclo celular, exceto G0, cuja expressão tem se apresentado como biomarcador diagnóstico; e a proteína pHH3, que é fosforilada ao máximo durante a fase mitótica do ciclo celular, tornando-se um marcador para mitoses. Para mensurar o índice mitótico tumoral é usado o número total de mitoses por mm² no componente invasivo do melanoma, método de melhor reprodução entre os patologistas. Assim pretendemos investigar o papel prognóstico do índice mitótico através do uso de marcadores tumorais pHH3 e Ki67 na sobrevida de pacientes com melanoma cutâneo primário fino e na predição de positividade do linfonodo sentinela. Para isso faremos um estudo de coorte retrospectivo com 450 pacientes com melanoma primário cutâneo fino, matriculados no Departamento de Oncologia Cutânea do Hospital AC Camargo atendidos desde 1990. Após preenchimento de questionário de acordo com informações do prontuário, será utilizado o teste t de Student e qui- quadrado para relação entre os dados prognósticos. Serão avaliadas as sobrevidas global e livre de doença, usando-se o método de Kaplan-Meier e para as comparações entre as sobrevidas será utilizado o log-rank test e sua relação com os diferentes fatores prognósticos avaliados (índice mitótico, pHH3, Ki67 e positividade do linfonodo sentinela). Serão consideradas quatro variáveis: 1. sobrevida livre de doença: Intervalo de tempo entre o diagnóstico até recorrência; 2. sobrevida global: intervalo de tempo entre o diagnóstico e morte relacionada ao melanoma; 3. positividade do linfonodo sentinela; 4. índice mitótico. Entendemos nosso trabalho como pioneiro, visto que há poucos estudos sobre este tema e por acreditar que a prática clínica necessite de parâmetros que possam ser acessados por métodos simples como mitose, Ki67 e PHH3, que sejam reprodutíveis; envolvendo maior número de melanomas sob risco. (AU)