Alterações fisiopatológicas do trato urogenital na síndrome metabólica: estudo experimental

Resumo

A síndrome metabólica é considerada uma das mais graves ameaças à saúde pública no século XXI. É caracterizada por um conjunto de fatores de risco como obesidade abdominal, hipertensão arterial, dislipidemia, intolerância à glicose e resistência à insulina. Estudos clínicos apontam uma forte correlação entre síndrome metabólica e "Distúrbios do Trato Urinário Baixo" (LUTS; Lower Urinary Tract Symptoms), no qual a bexiga hiperativa ocupa um papel central, e que pode resultar em incontinência urinária. A síndrome metabólica leva também à disfunção erétil, provavelmente como consequência de distúrbios cardiovasculares associados a disfunção endotelial e aumento do estresse oxidativo. Estudos epidemiológicos recentes mostram que LUTS, por sua vez, pode levar a disfunção sexual masculina. Ambas as desordens, LUTS e disfunção sexual, são altamente prevalentes no homem, sendo a prevalência de disfunção sexual significativamente maior em homens que apresentam LUTS, e, notadamente, o diagnóstico de LUTS quase sempre precede o de disfunção sexual. Dessa forma, pesquisas que procurem entender as desordens do trato urogenital (LUTS e impotência masculina) e suas relações com a síndrome metabólica podem repercutir positivamente não somente para o esclarecimento da fisiopatologia destas desordens, como também para a melhora da terapêutica e para a prevenção da doença. Este projeto tem como objetivo geral aprofundar os conhecimentos sobre as alterações morfofuncionais do trato urogenital (bexiga hiperativa e disfunção erétil) causada pela síndrome metabólica utilizando, para tanto, modelo experimental. Faremos uso de camundongos C57/BL6 tratados com dieta hiperlipídica por 10 semanas. Dados iniciais de nosso grupo mostram que camundongos alimentados com dieta hiperlipídica apresentam aspectos típicos de síndrome metabólica como aumento do peso corpóreo e da gordura epididimal, níveis séricos elevados de colesterol total e de LDL, e intolerância à glicose. Estes animais apresentam ainda bexiga hiperativa e disfunção sexual, medidos através de ensaios in vitro e in vivo. No geral, pretendemos conduzir estudos funcionais em animais controle e tratados com dieta hiperlipídica, analisando-se as respostas funcionais do músculo liso detrusor e do tecido erétil in vitro (banho para órgão isolado) e in vivo (cistometria e medidas de pressão intracavernosa em animais anestesiados). No detrusor será dada ênfase às respostas funcionais contráteis frente à estimulação elétrica (EFS) e à estimulação de receptores muscarínicos, bem como frente às respostas relaxantes devido à estimulação de b-adrenoceptores. As eventuais alterações de sinalização em resposta à ativação parassimpática e simpática serão estudadas através do uso de antagonistas e/ou inibidores farmacológicos (antimuscarínicos, inibidores de receptores P2X, inibidores da Rho-quinase, bloqueadores de canais de cálcio). Técnicas de biologia molecular (RT-PCR) e de radioligante para receptores muscarínicos M2 e M3, inositol-trifosfato (IP3), canais de cálcio do tipo L e canais P2X de ATP serão empregadas quando necessário. No tecido erétil, pretendemos investigar os principais distúrbios funcionais presentes nas principais vias de liberação de NO em corpo cavernoso, ou seja, a nitrérgica e a endotelial. Estudos de avaliação da expressão das isoformas das enzimas NO sintase (neuronal e endotelial) assim como avaliação da expressão e atividade de enzimas pró- e antioxidantes como NADPH oxidase e superóxido dismutase serão também empregados. O projeto também visa conhecer o potencial terapêutico de inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) e de estimuladores diretos da guanilil ciclase solúvel (BAY 41-2272, por exemplo), usando-se tratamento agudo ou crônico de animais com dieta hiperlipídica. (AU)