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Avaliacao da acao sinergica de micrornas com o gene aire (autoimmune regulator) no controle da expressao genica promiscua em celulas timicas epiteliais medulares (mtec).

Resumo

O projeto atual está dentro da linha de genética molecular da tolerância imunológica e refere-se ao estudo do controle da expressão gênica promíscua (PGE) de antígenos relacionados a tecidos (TRAs) em células medulares do epitélio tímico (mTECs). A observação de que células mTEC expressam milhares de antígenos representando a maioria, se não todos, os tecidos e órgãos, fenômeno este denominado expressão gênica promíscua (PGE), está nos levando a repensar e a redesenhar o mecanismo da tolerância central das células T. A descoberta do gene Aire (autoimmune regulator), que é um fator de transcrição, como principal controlador da PGE, foi um marco importante no desenho deste mecanismo. Entretanto, outros elementos controladores certamente atuam em sinergismo com o gene Aire, pois esse não deve ter a abrangência de controlar sozinho a transcrição de milhares de TRAs. Portanto, os mecanismos moleculares precisos do controle da PGE não estão ainda inteiramente elucidados. Para este projeto, formulamos a hipótese de que além de Aire, os microRNAs também auxiliam no controle da PGE. Os microRNAs são um grupo de pequenos RNAs (20 a 23 nt) de células eucarióticas, não codificadores, distintos mas relacionados com os RNAs de interferência (RNAi) que controlam a meia-vida de RNAs mensageiros (RNAm) alvos e/ou suas taxas de tradução em proteínas. Para essa hipótese, utilizaremos o método de silenciamento gênico (RNAi) contra os transcritos de Aire e de Dicer, este último codificando uma ribonuclease mediadora do processamento final dos microRNAs. Seguiremos com a tecnologia dos microarrays para a análise da expressão diferencial de RNAm de TRAs e de microRNAs aliada a programas de bioinformática como o Cluster e TreeView e SAM (significance analysis of microarrays) para observarmos a expressão diferencial e o GeneNetwork que permite a reconstrução de redes de interação. Os resultados deste projeto serão úteis para um melhor entendimento do controle genético molecular da tolerância central e conseqüentemente da auto-imunidade. (AU)

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