Avaliação dos mecanismos envolvidos na modulação da resposta imunológica em modelo de co-inflamação tuberculose e alergia

Resumo

Após a exposição repetida a determinado alérgeno, o sistema imune elabora resposta de hipersensibilidade imediata (tipo I) que envolve a participação de anticorpos IgE, mastócitos, basófilos, eosinófilos e linfócitos T CD4+ produtores de IL-4, IL-5 e IL-13. Esses são os principais elementos do sistema imune que caracterizam a resposta alérgica. Animais imunizados com o bacilo Mycobacterium vaccae morto pelo calor foram protegidos contra a indução de resposta alérgica em modelo murino de sensibilização com ovalbumina. A modulação negativa da resposta alérgica também foi descrita em alguns estudos epidemiológicos e experimentais envolvendo o uso da vacina BCG (bacilo de Calmette-Guérin). Em nosso laboratório, temos utilizado antígenos micobacterianos, liberados de modo distinto para o sistema imunológico, para modular negativamente a asma experimental. Além disso, existem estudos mostrando que em determinadas populações há uma relação inversa referente à incidência de tuberculose e da alergia. A tuberculose é também uma doença das vias aéreas, cujo caráter crônico em indivíduos susceptíveis gera intensa inflamação, que resulta em resposta de hipersensibilidade retardada (tipo IV). São elementos importantes da resposta protetora contra tuberculose: macrófagos, células dendríticas, linfócitos T CD4+ e T CD8+ produtores de IFN-g. Neste contexto, temos estudado em modelo de co-inflamação alergia e tuberculose, a interferência de uma doença experimental na progressão da outra e vice-versa. Nossos resultados mostram que independentemente da infecção por Mycobacterium tuberculosis preceder (TB-OVA) ou não (OVA-TB) o protocolo de indução de alergia, a resposta alérgica é modulada negativamente pela infecção. Esse mecanismo de modulação parece ser dependente de IFN-gama. No entanto, a tuberculose progride em animais previamente sensibilizados e desafiados com OVA (OVA-TB), como seria esperado, mas ocorre diminuição no crescimento dos bacilos quando os animais são primeiramente infectados e depois submetidos ao protocolo de alergia (TB-OVA). Desse modo, a proposta de estudo nesse projeto divide-se em duas partes: 1- investigar o papel do IFN-gama e da IL-4 na modulação negativa da resposta alérgica e no controle da infecção por M. tuberculosis, respectivamente, utilizando o protocolo OVA-TB. Para isso serão usados como ferramentas animais deficientes para a produção de IFN-gama e depleção de IL-4 através da administração de anticorpos contra IL-4. A depleção será usada e não os animais deficientes para IL-4 pelo fato dos mesmos não desenvolverem a resposta de hipersensibilidade imediata; 2- tendo em vista que leucotrienos participam da resposta imune na tuberculose experimental e também da resposta alérgica, pretendemos avaliar se os leucotrienos estão envolvidos na diminuição no crescimento dos bacilos no pulmão de animais previamente infectados e submetidos ao protocolo de indução de alergia (TB-OVA). Para isso, os animais serão tratados com o composto MK-886, que inibe a síntese de leucotrienos, e em princípio não serão usados animais deficientes para a produção de leucotrienos, uma vez que pretendemos avaliar se os leucotrienos secretados durante a resposta alérgica no delineamento TB-OVA seriam responsáveis por controlar melhor a infecção com M. tuberculosis em relação aos animais apenas infectados (TB). Os dados gerados através do desenvolvimento desse projeto, cuja estratégia de investigação baseia-se no protocolo de co-inflamação alergia e tuberculose, serão importantes para se definir marcadores imunológicos associados com proteção ou não em ambas as doenças, além de fornecer evidências para que compreendamos melhor a resposta inflamatória exacerbada e deletéria na tuberculose. (AU)