Planejamento racional de candidatos a fármacos em mal de Alzheimer

Resumo

O Mal de Alzheimer é a causa mais importante de demência em idosos: acomete 10% da população mundial aos 65 anos e atinge cerca de 50% dos indivíduos com mais de 85 anos. A capacidade de neurotransmissão é diminuída na doença, mas seu aumento é possível através da inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE). A maior característica fisiopatológica desse mal é a deposição de placas neuríticas, formadas, predominantemente, pelo peptídeo beta-amilóide, que é formado pela clivagem da proteína precursora de amilóide (APP) durante o metabolismo. A enzima beta-Secretase (BACE-1) media a primeira clivagem da proteína precursora amilóide, e estudos de knockout mostram que a enzima é crítica para a geração de beta-amilóide. A atividade aumentada da Glicogênio sintase quinase 3-beta (GSK3-beta) facilita a transformação da APP, favorecendo a produção do peptídeo. Adicionalmente, a AChE pode atuar como uma chaperona e acelerar a formação de oligômeros de ²-amilóide de mais alto nível de complexidade estrutural, promovendo a agregação e formação das placas amilóides. Para esse projeto teórico-experimental, serão utilizadas diferentes metodologias de modelagem molecular e QSAR, bem como estratégias de planejamento de fármacos, tendo como base os inibidores de AChE, BACE-1 e GSK3-beta descritos na literatura além dos que possuem estruturas depositadas no PDB. O objetivo é planejar, fazer modificações sintéticas por colaboração e testar novos potenciais inibidores desses três alvos, na tentativa de obter e otimizar protótipos como futuros candidatos a fármacos em Mal de Alzheimer. BACE-1 e GSK3-beta têm sido pouco ou não explorados no país para fins de planejamento racional, mas são os principais e mais promissores alvos terapêuticos investigados na atualidade para esse mal. Os objetivos incluem o planejamento de novos potenciais protótipos selecionados de bases de dados de compostos comerciais contendo propriedades de fármacos. Os screenings virtuais terão como base as estruturas dos inibidores já reportados bem como o padrão farmacofórico, a ser derivado. Os resultados dos ensaios de atividade com inibidores, comprados e modificados sinteticamente, serão utilizados para novos estudos de QSAR. Por colaboração ainda, estima-se obter estruturas cristalográficas de complexos das três enzimas com diferentes inibidores. (AU)