Estudo farmacogenômico: efeitos de hipolipemiantes sobre a expressão gênica de fatores de transcrição envolvidos na regulação do colesterol

Resumo

Os inibidores de síntese (vastatinas) e absorção (ezetimibe) do colesterol são potentes fármacos hipocolesterolemiantes. Estudos farmacogenéticos tem demonstrado que polimorfismos de genes que regulam o colesterol plasmático (LDLR, APOB, APOE e outros) estão relacionados com diferenças na resposta a esses agentes terapêuticos. Os genes de envolvidos na síntese (HMGCR), captação (LDLR) e absorção (NPC1L1) do colesterol são ativados por ligação de fatores de transcrição e outras proteínas reguladoras, como as Sterol Regulatory Element - Binding Protein 1 e 2 (SREBF1, SREBF2) e a cleavage-activating protein (SCAP), a elementos responsivos a esteróis (SREs) presentes na região promotora dos genes. Polimorfismos dos genes SREBF1 e SCAP foram associados com diferenças na resposta a vastatinas, porém os mecanismos moleculares ainda não estão completamente elucidados. O objetivo deste estudo é de investigar os efeitos de hipolipemiantes sobre a expressão de fatores de transcrição e de genes alvos de hipolipemiantes. Para esssa finalidade, serão selecionados 200 indivíduos hipercolesterolêmicos (100 diabéticos e 100 não-diabéticos), de ambos os sexos, com idade entre 40 a 70 anos. Esses indivíduos serão tratados com ezetimibe (10 mg/dia/4semanas), simvastatina (10 mg/dia/4semanas) e terapia combinada (simvastatina + ezetimibe, 10 mg/dia/4semanas). Amostras de sangue serão coletadas para avaliação do perfil lipídico, glicose, insulina, HbA1c, ALT e CK, e para extração de DNA e RNA total. A expressão de mRNA e os polimorfismos dos genes SREBF1, SREBF2, SCAP, HMGCR, LDLR e NPC1L1 serão analisados por RT-PCR em tempo real e PCR-RFLP, respectivamente, para investigar as relações entre polimorfismos genéticos, expressão gênica e resposta a hipolipemiantes. Espera-se que os resultados obtidos possam contribuir para a elucidação de mecanismos envolvidos na farmacogenômica de agentes hipolipemiantes e possam tornar-se ferramentas úteis para a prescrição e monitoramento terapêutico de pacientes hipercolesterolêmicos e diabéticos com o intuito de reduzir o risco de doenças cardiovasculares. (AU)