Investigação da atividade biológica de lignanas tetrahidrofuranicas ariltetralinicas obtidas por síntese parcial a partir de (-)-cubebina isolada de sementes de Piper cubeba

Resumo

Neste projeto de pesquisa é apresentada uma proposta de estudo da atividade biológica de diversas lignanas tetrahidrofurânicas ariltetralinas (LTA). As LTA de interesse deverão ser obtidas por síntese parcial a partir da cubebina extraída da Piper cubeba, utilizando metodologias já descritas na literatura, portanto, o projeto não visa o desenvolvimento de uma rota sintética inédita para a obtenção dos compostos de interesse e sim um estudo da atividade biológica de compostos de estruturas inéditas. O principal objetivo deste trabalho é o de investigar as atividades antiinflamatória, analgésica, tripanocida, leishmanicida, antimicrobiana e shistosomicida das LTAs cujas propriedades biológicas foram pouco estudadas por isso não existem muitos dados na literatura sobre estudos biológicos com essa classe de compostos. Outro motivo para se iniciar um estudo com essa classe de compostos provem do fato de que em estudos anteriores lignanas tetrahidrofurânicas derivadas da cubebina mostraram um grande potencial tripanocida e shistosomicida. Desta forma a avaliação biológica dessa classe de compostos tem como principal finalidade à obtenção de novas drogas (ou compostos precursores) que possam promover a cura ou aumentar o tempo e a qualidade de vida de pessoas que sofram das doenças citadas acima. Todos os derivados obtidos também terão suas atividades mutagênica e antimutagênica avaliadas. Os diversos compostos a serem sintetizados, a partir da (-)-cubebina, e avaliados biologicamente são mostradas na figura 1. A partir da (-)-cubebina (1) é possível obter a (-)-hinoquinina (2) que é uma lignana dibenzilbutirolactônica cuja função lactona é de extrema importância para formação de um enolato para introdução de um grupo OH em posição  à carbonila (carbono 8), composto 11, que após transformação em um grupo acetato seguida por eliminação do mesmo fornecerá uma lignana benzilidenobenzil butirolactona 12, como descrito no esquema 1, cuja reação de hidroboração deverá fornecer uma outra lignana dibenzilbutirolactônica substituída com uma hidroxila na posição 7, composto 13. A obtenção desse composto é de importância vital para formação do anel de 6 membros com a obtenção do esqueleto ariltetralínico, composto 14, que ocorre após tratamento ácido do composto 13. A redução da função lactona a lactol do composto 14 fornecerá o hemicetal 15. A vantagem em se partir de um produto natural diminui a preocupação com a enantiosseletividade como no caso da síntese total, entretanto, a reação de hidroboração para gerar o composto 13 pode se dar de forma a produzir o produto cis e não o trans ou uma mistura dos dois. Entretanto, uma reação de epimerização no carbono 8 produziria somente o produto trans como descrito no esquema 1, portanto se houver necessidade essa reação será realizada.O composto 15 será o intermediário para a obtenção dos compostos 3-10, com reações que envolvem apenas reações na hidroxila do lactol, no esquema 2 são mostradas as reações envolvidas para a obtenção desses compostos. A reação do composto 15 com NaH fornecerá o alcóxido que após reação com MeI, ICH(CH3)2, BrCH2Ph produzirá respectivamente os compostos 3, 4 e 5. A reação de acetilação do composto 15 deverá fornecer o composto 7, enquanto o composto 8 será obtido pela reação com Et3N/TsCl. A introdução do grupamento glicosídeo para fornecer o composto 9 será realizada pela reação do composto 15 com NaH/ brometo de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-alfa-galactopiranosila. O composto 10 contendo o anel ftalimida será obtido pela reação de 15 com NaH/ ftalimida.Os substituintes a serem introduzidos no composto 15 não foram escolhidos aleatoriamente, são baseados em resultados já publicados com a cubebina e com compostos biologicamente ativos contendo grupos funcionais semelhantes. (AU)