Aspectos celulares e moleculares da plasticidade muscular

Resumo

Os tecidos musculares são especializados na geração de tensão ativa, propriedade esta que garante a eles participação em vários processos fisiológicos, tais como: 1) posicionamento e deslocamento do esqueleto; 2) propulsão do sangue pelo sistema circulatório, garantindo assim a perfusão tecidual; 3) retorno venoso; 4) controle da resistência vascular periférica; 5) movimento visceral e 6) movimentação do globo ocular, entre outros. Os tecidos musculares são altamente plásticos, sendo capazes de responder rapidamente a mudanças na demanda funcional, por exemplo, lesões e estímulos hormonais. O funcionamento inadequado dos tecidos musculares também evidencia sua importância no controle da homeostase, como se observa nos exemplos que se seguem: 1) a maior causa de morte nas populações de Países desenvolvidos e em desenvolvimento é a insuficiência cardíaca, e esta, na maioria das vezes, está diretamente associada ao desenvolvimento de patologias vasculares, entre as quais merecem destaque aquelas que envolvem a musculatura lisa e o endotélio dos vasos; 2) a perda de massa muscular esquelética que ocorre no envelhecimento é um componente importante da síndrome de fragilidade senil, onde se nota menor capacidade de manter as funções vitais e a menor resposta imunológica, levando à mortalidade precoce; 3) a perda acentuada da massa muscular esquelética (culminando em caquexia) no curso da insuficiência cardíaca pode acelerar a progressão da síndrome, por se instalar um quadro catabólico generalizado acompanhado de astenia, saciedade prematura e anorexia. Além disso, a caquexia em portadores de IC é considerada um preditor independente de mortalidade. Sendo assim, a melhor compreensão da Biologia celular e molecular dos tecidos musculares (especialmente os processos voltados para adaptação da massa muscular à demanda funcional) é de suma importância para que novas estratégias terapêuticas possam ser definidas, visando a manutenção da função muscular, com conseqüente melhoria da qualidade de vida. Dessa maneira, este projeto se propõe a contribuir para o avanço do conhecimento acerca de mecanismos celulares e moleculares envolvidos com a plasticidade muscular. No subprojeto 1 serão avaliados efeitos celulares e moleculares deflagrados em conseqüência de determinados estímulos mecânicos, tendo como foco principal o melhor entendimento do papel da via Akt/mTOR no trofismo muscular esquelético. No segundo subprojeto, a proposta é investigar como a massa muscular aumentada, independentemente da demanda mecânica, pode interferir com o controle do balanço energético. Isto será feito utilizando camundongos transgênicos para IGF-1, o qual, neste modelo animal é hiperexpresso especificamente no músculo esquelético. Nos subprojetos subseqüentes, avançaremos nossos conhecimentos a respeito dos efeitos celulares e moleculares de hormônios extremamente importantes para a homeostase dos tecidos musculares: o hormônio tireoidiano (T3) e as catecolaminas. Neste sentido, o aumento de catecolaminas está envolvido com o desenvolvimento de insuficiência cardíaca, a qual, por sua vez, deflagra alterações marcantes nos tecidos musculares. Em alguns destes subprojetos, será feita uma análise não apenas da ação do T3 propriamente dito, mas também será avaliada a interação endócrina uma vez que esta interação parece deflagrar processos celulares diretamente envolvidos no trofismo desses músculos (subprojetos 3 e 4). Ainda em relação ao T3, em outro subprojeto será avaliado o efeito proteolítico do T3 no músculo esquelético (subprojeto 5). Nos subprojetos 6 e 7, será analisado o estado de ativação das vias hipertróficas Akt/mTOR e calcineurina nos músculos esquelético e cardíaco em um modelo genético de insuficiência cardíaca induzida por elevação de catecolaminas circulantes. Por fim, no subprojeto 8 será analisado o efeito de GC 24 (um agonista seletivo do T3 que é específico para a isoforma beta do receptor de T3) no padrão global de expressão gênica nos músculos estriado esquelético, cardíaco e liso. (AU)