Ativação/desativação de macrófagos e linfócitos T CD4+ na asma experimental

Resumo

Nas últimas 2-3 décadas a prevalência e a severidade da asma brônquica, está aumentando significativamente em ambientes urbanos. A "hipótese da higiene" foi proposta no sentido de explicar este aumento da incidência. Esta hipótese parte de evidências epidemiológicas que mostram haver uma correlação inversa entre infecções e doenças alérgicas e/ou auto-imunes. Recentemente foi proposto que infecções, de um modo geral, geram células T reguladoras (Tregs) que inibem tanto patologias alérgicas (Th2) como doenças auto-imunes (Th1). Assim, uma possível interpretação desta hipótese é que o controle das doenças infecciosas em centros urbanos acarretou uma diminuição na atividade das células Treg levando a uma desregulação do sistema imune. Várias células Tregs têm sido caracterizadas, as Treg naturais (CD4+ CD25+ CD45RBlow) que inibem células T auto-reativas e as Treg adaptativas, que podem inibir reações imunes mediadas por linfócitos Th1 ou Th2. As Treg adaptativas são populações heterogênea, mas todas são CD4+ CD25+ e muitas expressam o fator de transcrição Foxp3. Um objetivo do projeto é investigar se as Treg, induzida por tolerância oral ou nasal, infecções por BCG recombinante e LPS, poderiam suprimir o desenvolvimento de asma. Uma outra possibilidade para a inibição da asma por infecções seria a ativação de macrófagos. Recentemente, nós mostramos que administração i.v. de LPS suprimiu asma. Esta supressão foi dependente de Toll Like Receptor TLR4, NO Sintase 2 e NO. Como hipótese de trabalho é possível que outros produtos metabólicos produzidos por macrófagos ativados durante a ativação de indolamina-2,3 dioxigenase ou hemeoxigenase 1, exerçam atividades supressivas semelhantes. Neste sentido, serão testados alguns agonistas clássicos de TLRs (LPS, PIC, BCGr), ou um sintético de TLR4, sobre o desenvolvimento de asma, com enfoque nestas diferentes vias metabólicas. (AU)