Caracterizacao dos mecanismos imunologicos envolvidos na alteracao da reatividade de linfocitos a gp43 na paracoccidioidomicose humana.

Resumo

Este projeto visa caracterizar melhor a imunodeficiência celular descrita na paracoccidioidomicose (PCM) humana. Estudos prévios em nosso laboratório indicaram que esta imunodeficiência é predominantemente antígeno-específico. Mais recentemente, verificamos que linfócitos de pacientes com paracoccidioidomicose (sem tratamento) apresentam resposta proliferativa diminuída a antígenos específicos do P. brasiliensis, em particular à gp43, considerado o antígeno imunodominante na resposta humoral humana. Em modelos experimentais da PCM, tem se descrito a participação de citosinas na regulação da resposta imune, com padrões específicos (Th-1/Th-2) associados à evolução para cura ou progressão da doença. Em contraste, a contrapartida humana destes padrões de secreção de citosinas não está claramente estabelecida, em particular na PCM humana. Neste projeto, serão avaliadas as citosinas (interleucina (IL)-4, IL-5, IL-10, IL-12, TGF-ß, IFN-y) produzidas por células mononucleares de pacientes com PCM após diferentes estímulos, incluindo a gp43. Estes pacientes serão estudados pré-, durante o tratamento, e com cura clínica. A atividade biológica de algumas destas citosinas serão também avaliadas quanto à modulação da resposta in vitro à gp43. Adicionalmente, será estudada a participação de outros metabólitos, como óxido nítrico e prostaglandina E2, na hiporreatividade à gp43. E, em paralelo, será estudado o perfil (classes e subclasses) de anticorpos anti-gp43 produzidos pelos pacientes antes e durante o tratamento. Desta forma, tentar-se-á caracterizar a participação de citosinas e outros metabólitos na regulação da resposta imune humana anti-P. brasiliensis e na gênese da imunossupressão antígeno-específico. A partir destes conhecimentos, novas perspectivas em relação à abordagem terapêutica poderão ser sugeridas, como a imunomodulação associada à terapêutica antifúngica habitual, tornando o tratamento mais eficaz, ao diminuir o tempo de tratamento, o índice de abandonos e recidivas, e a incidência de fibrose e perda funcional decorrentes dos tratamentos usuais. Além disso, estes novos dados poderão contribuir para um melhor seguimento de pacientes, ao acrescentar novos parâmetros laboratoriais úteis quando das modificações de conduta terapêutica, como passagem de dose de ataque para de manutenção ou suspensão da medicação. (AU)