Microbioma intestinal na tuberculose: um desafio na farmacocinética de antibióticos.

Resumo

Um total de 1,3 milhão de pessoas morreram de tuberculose (TB) em 2022 (incluindo 167.000 pessoas com HIV). Em todo o mundo, a TB é a segunda principal causa de morte por doença infecciosa após a COVID-19 (acima do HIV e da AIDS). A rifampicina (RIF) é um componente essencial entre os quatro medicamentos anti-tuberculose de primeira linha (FLATDs), sendo os outros três: isoniazida (INH), pirazinamida (PZA) e etambutol (ETH). Para doenças sensíveis a antibióticos, a duração mais curta da terapia é de 2 meses de INH/RIF/PZA/ETH, seguidos por 4 meses de INH/RIF (2HRZE/4HR). Um fator-chave que tem sido identificado como contribuinte para a falha no tratamento da TB é a alta variabilidade na PK de drogas anti-TB. Vários fatores são conhecidos por causar variabilidade PK inter e intra-individual, incluindo peso corporal, sexo, farmacogenômica e condições comórbidas. Numerosos estudos indicaram que o microbioma intestinal é um contribuinte pouco explorado para variações intra- e inter-individuais na eficácia e toxicidade de diferentes terapias. As bactérias intestinais podem metabolizar centenas de drogas direcionadas ao hospedeiro, em alguns casos levando a mudanças clinicamente relevantes no metabolismo de primeira passagem ou na depuração de drogas no intestino após a excreção biliar. Portanto, entender essas relações entre terapias e microbiomas é provavelmente frutífero para descobrir variabilidades adicionais na resposta a medicamentos e, assim, fornecer medicina de precisão. Até agora, este é o primeiro estudo que explorará o papel do microbioma intestinal nessa variabilidade. Primeiro, conduziremos um estudo de coorte longitudinal em pelo menos 60 pacientes com TB sensível a medicamentos, tanto HIV positivos quanto HIV negativos, com cavidades pulmonares na radiografia de tórax e carga bacilar elevada no escarro. Os participantes serão inscritos após dois meses de terapia anti-TB (2HRZE/4HR). Os pacientes com TB receberão doses subterapêuticas dos seguintes medicamentos de sondagem por via oral: cafeína (10 mg) como sonda para CYP1A2, omeprazol (2 mg) para determinar a atividade do CYP2C9, losartan (2 mg) como marcador de CYP2C19, midazolam (0,2 mg) para fenotipagem de CYP3A, metoprolol (10 mg) como sonda para CYP2D6, fexofenadina (10 mg) para avaliar a atividade de transporte de P-gp, rosuvastatina (2 mg) como sonda para OATP1B1, BCRP e UGT, e furosemida (40 mg) para avaliar a atividade de transporte de OAT1 e OAT3. Amostras sequenciais de sangue, urina e fezes serão coletadas ao longo de um período de 24 horas após a administração de FLATDs e ART para análises farmacocinéticas, farmacogenômicas e de microbioma. A análise farmacocinética será desenvolvida aplicando LC-MS/MS, para análise farmacogenômica aplicaremos qPCR e utilizaremos o sequenciador Illumina para análise de microbioma. Em segundo lugar, desenvolveremos um modelo baseado em microbioma aplicando modelagem e simulação farmacometria à análise integrativa de farmacocinética, farmacogenômica e microbioma para identificar espécies bacterianas que poderiam explicar a variabilidade na exposição plasmática a medicamentos anti-TB e ART. Após a conclusão bem-sucedida da pesquisa JP proposta, esperamos contribuir para 1) Estabelecer o impacto previamente não descrito do microbioma intestinal humano como uma covariável significativa para explicar a heterogeneidade da farmacocinética de medicamentos anti-TB em pacientes com e sem HIV, 2) Demonstrar a relação distintiva entre atividades de enzimas de metabolismo e transportadores de drogas e microbioma intestinal entre pacientes com TB com e sem HIV, e 3) Avaliar a divergência no microbioma intestinal entre pacientes com TB sem e com HIV em tratamento com ART. Essas contribuições serão significativas porque espera-se que forneçam uma justificativa científica forte para um mecanismo novo para a variabilidade anteriormente inexplicada da PK de drogas anti-TB. (AU)