Estudo dos mecanismos epigenéticos relacionados as recaídas na malária vivax

Resumo

A malária é uma das doenças negligenciadas de maior abrangência mundial e é causada pelo parasita Plasmodium spp. No Brasil, o Plasmodium vivax é responsável por cerca de 85% dos casos da doença. Dessa maneira, a malária vivax é um dos maiores problemas de saúde pública em países em desenvolvimento, principalmente no Brasil e, a infecção causada por esse parasita é considerada uma Doença Negligenciada pela Organização Mundial da Saúde. Apesar dos recentes avanços na contenção dos casos de malária no Brasil, sobretudo de P. falciparum, o controle da malária vivax ainda é um obstáculo persistente e desafiador. Essa dificuldade é baseada no rápido aparecimento de formas evolutivas sexuadas transmitidas para o mosquito, bem como a existência de formas hepáticas dormentes, denominadas hipnozoítas. A ativação dos hipnozoítas é responsável pelas recaídas da doença, com a reapresentação de um quadro clínico sem que o hospedeiro tenha sido picado por um mosquito infectado. Neste sentido, o grupo do Prof. Dr. Fabio TM Costa iniciou recentemente um projeto original e ambicioso financiado por renomadas agências de fomento (FAPESP, CNPq e Bill & Melinda Gates Foundation). Este estudo envolve o recrutamento de mais de 300 pacientes portadores de malária vivax da Amazônia, apresentando (ou não) episódios de recaídas. O racional do estudo é identificar, por meio de ômicas, uma bioassinatura capaz de mapear riscos e susceptibilidade de recaídas, bem como os mecanismos associados. Resultados preliminares de metabolômica mostram alterações de duas moléculas relacionadas a mudanças epigenéticas, methyldeoxycytidine e sphingosine 1-phosphate, o que sugere uma possível participação de mecanismos epigenéticos neste processo, ou seja, como os estados da cromatina afetam o transcriptoma de parasita e hospedeiro. Para tanto, o projeto será realizado em quatro etapas: (I) Analisar a acessibilidade da cromatina por ATAQ-seq para mapear de regiões de acesso à cromatina e os genes que estão nestas regiões; (II) Determinar possíveis modificações na cromatina de parasitas, provenientes de amostras de pacientes com e sem recaída, para identificar assinaturas epigenéticas do parasita relacionadas à recaída da malária vivax; (III) a. Desvendar o mecanismo epigenético envolvido em episódios de recaídas por meio de análises funcionais com a incubação in vitro de inibidores de enzimas modificadoras de histonas tanto no hospedeiro (PBMCs) quanto no parasita (sangue total);b. Realizar ensaios de proteoma quantitativo iTRAQ. Estas análises nos permitirão detectar as vias bioquímicas afetadas pela mudança epigenética artificial causada pelo inibidor, visando a identificação de possíveis alvos terapêuticos e (IV); Confrontar os achados de epigenética nos itens I, II de III, frente a análises de transcriptoma, proteômica e metabolômica que estão em andamento, a fim de identificar moléculas envolvidas na plasticidade epigenética da relação parasita-hospedeiro. Acreditamos que estes achados possam impactar no desenho de novas estratégias de intervenção farmacológica e diagnóstica na malária vivax. (AU)