Avanços da Oncologia de precisão com testes personalizados de drogas: plataforma zPDo-X para alvejar a resistência em tumores de mama avançados

Resumo

Os cânceres de mama (BC, breast cancer) tem atualmente uma taxa de cura de mais de 80%, mas continuam sendo a neoplasia mais frequente e mortal na população feminina, com mais de 2 milhões de casos e com 685 mil mortes ocorrendo globalmente a cada ano. Seu tratamento inclui abordagens de terapia locorregional e sistêmica. Com o refinamento classificatório, as estratégias sistêmicas diferem de acordo com o subtipo molecular, incluindo terapia endócrina para doença positiva para receptores hormonais e a terapia anti-HER2 para doença positiva para HER2. Painéis multigênicos tem orientado a escolha de terapias adicionais baseadas na genética individual, predizendo o resultado clínico e a resposta ao tratamento. Apesar da estratificação, menos da metade dos pacientes são elegíveis para tratamentos guiados pela informação genética, para a maioria dos agentes antitumorais não há marcadores preditivos de resposta e poucas são as opções de tratamento eficientes no cenário metastático. O reflexo disso é observado na rápida progressão dos casos avançados. Assim, modelos preditivos adicionais são fundamentais para o progresso da medicina personalizada e para a melhora da sobrevida das pacientes. Neste sentido, as tecnologias de organóides e de xenotransplantes são complementares aos testes moleculares e genéticos, se apresentando como potenciais ferramentas de resposta e de baixo custo relativo. Para explorar esta hipótese elaboramos uma plataforma integrada de pesquisa pré-clínica, denominada de zPDo-x, baseada no uso sequencial de organóides (PDO, patient-derived organoids) e xenotransplantes em embriões de zebrafishes (zPDX, zebrafish patient-derived xenotransplants). A configuração experimental básica proposta consiste na obtenção da amostra de BC diretamente da biópsia, seguida do cultivo e expansão deste material em forma de PDOs, submetidos então a dois screenings sequenciais e personalizados de testes de resistência / sensibilidade a diversos compostos antitumorais em condições especiais in vitro, incluindo a terapia de escolha do clínico. Os PDOs resistentes serão dissociados e inoculados nos zPDX, promovendo um modelo mais complexo de análise do comportamento invasivo e metastático e avaliação do grau de toxicidade in vivo. Esses animais serão tratados com terapia de escolha do clínico e comparados com a(s) melhor(es) alternativa(s) terapêutica(s) identificada(s) nos screenings anteriores. O desenho experimental completo da plataforma zPDo-X está mostrado na Figura abaixo. Acreditamos que a plataforma zPDo-x fornecerá informações pré-clínicas sobre a susceptibilidade de cada biópsia às diferentes terapias e guiará a escolha de tratamentos personalizados para cada paciente. (AU)