Uma Colaboração Brasil-Alemanha Impulsionando o Desenvolvimento de Plataformas e Modelos Inovadores Para Identificar Alvos Terapêuticos em Adenocarcinoma Ductal de Pâncreas

Resumo

O Adenocarcinoma Ductal de Pâncreas (PDAC) é um dos mais desafiadores tipos de câncer, exibindo uma sobrevida de 5 anos de apenas 10% e sem uma terapia alvo bem definida e que apresente eficácia clínica. Recentemente, iniciamos um ambicioso projeto para identificar novos alvos terapêuticos e desenvolver os primeiros passos de uma terapia inovadora baseada em vírus oncolíticos para PDAC, apoiado pelo Programa Geração da FAPESP (2022/06305-7). Este projeto é baseado em três desafios científicos e técnicos, sendo que os dois primeiros projetos consistem em 1) desenvolver e estabelecer uma plataforma de triagem de alto conteúdo (HCS) utilizando modelos tridimensionais de células de PDAC, triando uma biblioteca de inibidores de moléculas pequenas do Structural Genomic Consortium (SGC) e 2) estabelecer modelos tecido-específico sofisticados e fisiológicos de PDAC. Nessa atual proposta, visamos um projeto de mobilidade (SPRINT) com o objetivo de fortalecer a colaboração já estabelecida com o SGC-Frankfurt e, consequentemente, impulsionar o nosso Projeto Geração através de visitas e treinamentos de novas abordagens relevantes de HCS e aprendizado de máquina, além de discutir os resultados gerados em nossos ensaios já em andamento. Este projeto SPRINT é baseado em três missões: 1) na primeira missão, o Dr. Pedro Xavier e o Dr. Rodrigo Panepucci visitarão o SGC-Frankfurt na Universidade de Goethe para aprender e discutir as abordagens de HCS desenvolvidas pelo SGC, além de aprender como padronizar nossos protocolos de acordo com os padrões de alta qualidade implementados por eles, e para discutir os resultados iniciais obtidos através da plataforma de HCS e modelos 3D de PDAC para triar a biblioteca de inibidores do SGC. 2) Na segunda missão, a Dra. Susanne Müller-Knapp visitará o Laboratório de Oncologia Comparada e Translacional (LOCT-FZEA/USP), o Centro de Hemoterapia de Ribeirão Preto e o Centro de Terapia Celular para observar nossos modelos 3D de PDAC. Nosso grupo apresentará e demonstrará como estamos desenvolvendo a plataforma de triagem de Alto Conteúdo (HCS) em modelos 3D de PDAC e a Dra. Müller-Knapp poderá incorporar esses modelos nas plataformas de HCS desenvolvidas pela SGC- Frankfurt. Além disso, esta missão será fundamental para aprofundar a discussão em relação a estratégias que superem desafios na implicação destes modelos 3D em plataformas de HCS e no desenvolvimento de medicamentos, tais como, a visualização apropriada de estruturas 3D com sistemas de imagem automatizados, sistemas de manipulação de líquidos compatíveis, custo de material e tempo de crescimento das estruturas 3D. 3) Na terceira missão, o Dr. Fukumasu e a Dra. Malta visitarão o SGC-Frankfurt para discutir e estabelecer colaborações no desenvolvimento de abordagens de aprendizagem de máquina que possam otimizar a análise de dados obtidas por HCS. Essa missão permitirá que nosso grupo observe e aprenda como os modelos supervisionados de aprendizado de máquina estão sendo aplicados para prever e quantificar diferentes fenótipos, como morfologia nuclear indicando apoptose e necrose precoce, morfologia do citoesqueleto, ciclo celular e saúde mitocondrial. Além disso, nossa missão terá como objetivo apresentar e discutir os resultados que serão adquiridos aplicando o algoritmo de aprendizado de máquina de regressão logística de classe única para quantificar a inibição de stemness nos modelos 3D de PDAC tratados com inibidores do SGC. Assim, pretendemos que esta colaboração Brasil-Alemanha desenvolva o estado da arte na identificação de alvos terapêuticos e o estabelecimento de tecnologias inovadoras, contribuindo substancialmente para o campo da oncologia no Brasil e no mundo. Além disso, buscaremos estabelecer novas colaborações com pesquisadores renomados como o Dr. Stefan Knapp, Dr. Hener Farin e outros membros do Instituto de Câncer de Frankfurt. (AU)