Função específica do PGC-1alfa no músculo esquelético e sua interação com as vias da autofagia, biogênese mitocondrial, estresse oxidativo e rev-erb-alfa: abordagens in vivo e in vitro.

Resumo

Sabe-se que os potenciais benefícios do PGC-1alfa na função mitocondrial do músculo esquelético são mediados por adaptações induzidas pelo exercício físico. Contudo, a interconexão do PGC-1alfa com outras moléculas ainda não foi totalmente elucidada e descrita na literatura. Desta forma, é de suma importância desvendar os mecanismos pelos quais a homeostase muscular é regulada e quais as moléculas chaves neste controle. Para isso, o principal objetivo deste estudo será investigar se a relação entre PGC-1alfa e Rev-erb-alfa modula a biogênese mitocondrial, estresse oxidativo e autofagia no músculo esquelético. Dois estudos independentes (in vitro e in vivo) e complementares são propostos. No estudo 1, analisaremos os efeitos da manipulação de PGC-1-alfa (Knockdown e superexpressão) e Rev-erb-alfa (Knockdown, Knockout e superexpressão) em células C2C12. No estudo 2, investigaremos o papel do treinamento físico sobre as vias de biogênese mitocondrial, autofagia e rev-erb-alfa no músculo esquelético de camundongos com deleção específica do PGC-1alfa. Ao final dos experimentos serão analisadas as seguintes adaptações decorrentes do exercício físico: funcionais (desempenho físico e respiração mitocondrial), morfológicas (área de secção transversal e marcação de proteínas envolvidas no ciclo circadiano e autofagia), bioquímicas (atividade antioxidante), e moleculares (conteúdo proteico e produção de espécies reativas de oxigênio). Assim, a compreensão do papel do PGC1alfa e quais proteínas esse fator de transcrição é capaz de modular é uma esperança promissora para mapear vias específicas responsáveis pela sobrevivência celular e saúde muscular, fornecendo assim, novas possibilidades terapêuticas e de tratamento para as desordens envolvendo a disfunção mitocondrial. (AU)