Investigação das vias neurais vagais e neurotransmissores do eixo hipotálamo-bulbo-fígado envolvidos no controle da glicemia por ação central da insulina

Resumo

A glicose é um importante substrato energético utilizado pela maioria das células e, portanto, sua concentração plasmática deve ser controlada a fim de evitar variações na sua disponibilidade, caso contrário pode acarretar complicações graves para a saúde. O fígado é essencial na regulação da glicose, produzindo, armazenando e liberando-a conforme as necessidades do organismo. Além do fígado, hormônios como o glucagon e a insulina, atuam de forma antagônica na regulação da glicemia, dependendo do estado alimentar do indivíduo. A insulina tem um papel fundamental na redução da glicemia e estimula a captação de glicose pelo músculo esquelético, suprime a produção hepática de glicose e regula sua própria secreção. Estudos do nosso laboratório demonstrou que a injeção de insulina no cérebro de ratos Wistar resultou em redução na concentração de glicose hepática e esse efeito foi dependente da ativação da via parassimpática do sistema nervoso autônomo (SNA). Estes achados nos levam a sugerir que o hipotálamo, mais precisamente o núcleo paraventricular (PVN) é um núcleo-chave da ação central da insulina no controle da glicemia hepática, pois mantém conexões neuronais com o núcleo motor dorsal do vago (DMV), onde se localizam os neurônios pré-ganglionares que inervam o fígado. Deste modo, um dos objetivos do projeto é identificar as conexões neurais, bem como os neurotransmissores envolvidos no eixo cérebro-fígado que modulam a glicemia hepática. Em termos de neurotransmissores, existem evidências de uma relação entre o neuropeptídeo ocitocina (OT) e o controle da glicemia. A infusão de insulina no cérebro aumenta a concentração plasmática de OT, sugerindo uma interação entre os neurônios ocitocinérgicos do PVN e a ação central da insulina. Estudos recentemente publicados pelo nosso laboratório evidenciaram que a aplicação de OT aumentou a excitabilidade dos neurônios do DMV com projeções ao fígado (DMV-fígado). Também foi observada uma presença intensa de terminais ocitocinérgicos próximos a neurônios DMV-fígado. A hipótese levantada neste projeto é que a OT possa ser o neurotransmissor envolvido na ação central da insulina ativando a via parassimpática entre PVN>DMV>fígado e desempenhar importante função no controle da glicemia hepática e esta hipótese será testada no presente projeto. Além destes achados, outros estudos prévios do laboratório mostraram que a insulina injetada no encéfalo não promoveu alterações na glicemia hepática nem na atividade do nervo vago hepático em um modelo animal com disfunção autonômica, conhecido como SHR. Corroborando estes achados, em outro estudo mais recente evidenciamos que aplicação de OT não alterou a excitabilidade dos neurônios do DMV-fígado em animais SHR sedentários, porém esta resposta foi revertida para aumento da frequência de disparos destes neurônios em um grupo de animais SHR previamente treinados por 4 semanas. Uma outra hipótese levantada aqui é que a disfunção autonômica, principalmente a redução do componente vagal observada no SHR, possa ser uma das causas da falha tanto da ação central da insulina no controle da glicemia, bem como da ação de neurotransmissores, dentre eles a OT, nos neurônios do DMV que modulam as funções hepáticas. O projeto propõe duas abordagens para melhorar a disfunção autonômica nos animais SHR e testar a ação central da insulina no controle da glicemia hepática: uma farmacogenômica com interferência gênica nos neurônios do DMV e outra não farmacológica com exercício físico, conhecido por restabelecer o equilíbrio simpato-vagal. Em conclusão, o objetivo geral deste projeto será identificar as conexões e fenótipos neuronais, bem como os neurotransmissores entre núcleos hipotalâmicos e bulbares da via parassimpática do SNA que integram o eixo cérebro-fígado envolvidos no controle neural da glicemia em condições fisiológicas e em modelo animal de disfunção autonômica. (AU)