Estratégias para intervenção em complexos repressores do gene de gama-globina contendo Histona Deacetilase (HDAC-1 e HDAC-2)

Resumo

A anemia falciforme (AF) é uma das doenças hematológicas genéticas mais prevalentes no mundo. Embora procedimentos como o transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico ou edição gênica sejam abordagens curativas, limitações relacionadas ao custo e risco dos procedimentos ainda são barreiras a serem superadas. Além disso, face aos distintos fenótipos da AF, o tratamento medicamentoso ainda será necessário para alguns pacientes que não atendem aos critérios estabelecidos nas abordagens curativas. Entre as diversas estratégias para busca de novos fármacos, a indução de hemoglobina fetal (HbF) é validade e se mostra efetiva na redução da morbidade e mortalidade dos pacientes. A regulação gênica de gama-globina no cromossoma 11 é realizada por complexos repressores e enzimas envolvidas em mecanismos epigenéticos, como a histona deacetilase (HDAC). Recente, a empresa Acetylon Pharmaceuticals descreveu os promissores resultados in vivo do inibidor de HDAC -1/-2 (ACY-957). Apesar de animadores, sabe-se que as HDAC -1/-2 não atuam isoladamente, e sim formando a subunidade catalítica de múltiplos complexos regulatórios transcricionais (ex. NurD e CoREST). Uma estratégia terapêutica mais eficaz para indução de HbF pode, portanto, ser o desenvolvimento de inibidores que tenham como alvo um determinado complexo. Isso é importante, pois esses complexos têm funções biológicas distintas e, portanto, faz sentido se direcionar a um determinado complexo em vez de, por exemplo, direcionar simultaneamente a todos os complexos que contêm HDAC -1/-2. Neste projeto, propomos a utilização de duas estratégias direcionadas aos complexos em que: a) induza a degradação de HDAC -1/-2 utilizando a abordagem de PROTACs e; b) desenho de conjugados que inibam ambas as enzimas LSD-1 / HDAC -1/ -2 presentes no complexo CoREST. Espera-se avaliar o efeito dessas novas abordagens na indução da expressão gênica de gama-globina e de HbF, a fim de identificar uma nova alternativa terapêutica à hidroxiuréia no tratamento da anemia falciforme. (AU)