Auxílio à pesquisa 23/05739-6 - Anemia falciforme, Epigenômica - BV FAPESP
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Estratégias para intervenção em complexos repressores do gene de gama-globina contendo Histona Deacetilase (HDAC-1 e HDAC-2)

Processo: 23/05739-6
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Jean Leandro dos Santos
Beneficiário:Jean Leandro dos Santos
Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Pesquisadores associados: Carolina Lanaro ; Cauê Benito Scarim ; Chung Man Chin ; Dulcinéia Martins de Albuquerque ; Fernando Ferreira Costa ; Fernando Rogério Pavan ; James Hodgkinson
Assunto(s):Anemia falciforme  Epigenômica  Hemoglobina fetal  Drogas em investigação 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:anemia falciforme | epigenética | Hemoglobina Fetal | histona deacetilase | novos fármacos | Química Farmacêutica e Medicinal

Resumo

A anemia falciforme (AF) é uma das doenças hematológicas genéticas mais prevalentes no mundo. Embora procedimentos como o transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico ou edição gênica sejam abordagens curativas, limitações relacionadas ao custo e risco dos procedimentos ainda são barreiras a serem superadas. Além disso, face aos distintos fenótipos da AF, o tratamento medicamentoso ainda será necessário para alguns pacientes que não atendem aos critérios estabelecidos nas abordagens curativas. Entre as diversas estratégias para busca de novos fármacos, a indução de hemoglobina fetal (HbF) é validade e se mostra efetiva na redução da morbidade e mortalidade dos pacientes. A regulação gênica de gama-globina no cromossoma 11 é realizada por complexos repressores e enzimas envolvidas em mecanismos epigenéticos, como a histona deacetilase (HDAC). Recente, a empresa Acetylon Pharmaceuticals descreveu os promissores resultados in vivo do inibidor de HDAC -1/-2 (ACY-957). Apesar de animadores, sabe-se que as HDAC -1/-2 não atuam isoladamente, e sim formando a subunidade catalítica de múltiplos complexos regulatórios transcricionais (ex. NurD e CoREST). Uma estratégia terapêutica mais eficaz para indução de HbF pode, portanto, ser o desenvolvimento de inibidores que tenham como alvo um determinado complexo. Isso é importante, pois esses complexos têm funções biológicas distintas e, portanto, faz sentido se direcionar a um determinado complexo em vez de, por exemplo, direcionar simultaneamente a todos os complexos que contêm HDAC -1/-2. Neste projeto, propomos a utilização de duas estratégias direcionadas aos complexos em que: a) induza a degradação de HDAC -1/-2 utilizando a abordagem de PROTACs e; b) desenho de conjugados que inibam ambas as enzimas LSD-1 / HDAC -1/ -2 presentes no complexo CoREST. Espera-se avaliar o efeito dessas novas abordagens na indução da expressão gênica de gama-globina e de HbF, a fim de identificar uma nova alternativa terapêutica à hidroxiuréia no tratamento da anemia falciforme. (AU)

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Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
JOAO, EMILIO EMILIO; LOPES, JULIANA ROMANO; GUEDES, BRUNA FERNANDA RODRIGUES; SANCHES, PAULO RICARDO DA SILVA; CHIN, CHUNG MAN; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO; SCARIM, CAUE BENITO. Advances in drug discovery of flavivirus NS2B-NS3pro serine protease inhibitors for the treatment of Dengue, Zika, and West Nile viruses. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 153, p. 22-pg., . (23/05739-6)
PAVAN, ALINE RENATA; TERRONI, BARBARA; SANTOS, JEAN LEANDRO DOS. Endothelial dysfunction in Sickle Cell Disease: Strategies for the treatment. NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY, v. 149, p. 11-pg., . (23/05739-6, 18/19523-7)
BONJORNO, ANDRESSA FRANCIELLI; PAVAN, ALINE RENATA; FERNANDES, GUILHERME F. S.; SCARIM, CAUE BENITO; CASTAGNOLO, DANIELE; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. BacPROTACs targeting Clp protease: a promising strategy for anti-mycobacterial drug discovery. RONTIERS IN CHEMISTR, v. 12, p. 6-pg., . (20/13279-7, 21/14973-7, 22/15844-9, 23/05739-6, 18/19523-7)
FERNANDES, LIVIA DA ROCHA; LOPES, JULIANA ROMANO; BONJORNO, ANDRESSA FRANCIELLI; PRATES, JOAO LUCAS BRUNO; SCARIM, CAUE BENITO; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. The Application of Prodrugs as a Tool to Enhance the Properties of Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors. Viruses-Basel, v. 15, n. 11, p. 34-pg., . (20/13279-7, 23/05739-6)
GINI, ANA LUISA RODRIGUEZ; JOAO, EMILIO EMILIO; LOPES, JULIANA ROMANO; DA CUNHA, PAMELA SOUZA TADA; VELASQUEZ, ANGELA MARIA ARENAS; GRAMINHA, MARCIA APARECIDA SILVA; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO; SCARIM, CAUE BENITO. Advances in Cysteine Protease B Inhibitors for Leishmaniasis Treatment. CURRENT DRUG TARGETS, v. N/A, p. 21-pg., . (23/05739-6)
DELGADO, IVONE LEILA LIMA; SCARIM, CAUE BENITO; FERNANDES, FELIPE HUGO ALENCAR; BARBIERI, KARINA PEREIRA; POLESI, MARISA CAMPOS; PAVAN, ALINE RENATA; CHIBA, DIEGO EIDY; SALGADO, HERIDA REGINA NUNES; CARLOS, IRACILDA ZEPPONE; CORREA, MARCOS ANTONIO; et al. In vitro and In vivo Activity of a New N-Oxide Derivative for Acne Vulgaris Treatment. Medicinal Chemistry, v. N/A, p. 13-pg., . (23/05739-6, 18/19523-7)
PAVAN, ALINE R.; SMALLEY, JOSHUA P.; PATEL, URVASHI; PYTEL, WIKTORIA A.; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO; COWLEY, SHAUN M.; SCHWABE, JOHN W. R.; HODGKINSON, JAMES T.. Cereblon-recruiting proteolysis targeting chimeras (PROTACs) can determine the selective degradation of HDAC1 over HDAC3. CHEMICAL COMMUNICATIONS, v. 60, n. 94, p. 4-pg., . (21/10059-9, 23/05739-6, 18/19523-7)

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