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Avaliação bioquímica, biofísica e em silico de derivados metilados de quercetina sobre a neutralização de fosfolipases secretas A2 de venenos de cobra.

Processo: 23/04506-8
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de junho de 2023 - 30 de junho de 2023
Área do conhecimento:Interdisciplinar
Pesquisador responsável:Marcos Hikari Toyama
Beneficiário:Marcos Hikari Toyama
Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB-CLP). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus Experimental do Litoral Paulista. São Vicente , SP, Brasil
Assunto(s):Inflamação  Venenos de serpentes  Toxinas 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:inflammation | molecular docking | Natural Compounds | Snake venom | toxins | toxicologia e biofisica molecular

Resumo

Os derivados de quercetina já demonstraram seu potencial anti-inflamatório ao inibir as enzimas essenciais envolvidas neste processo. Entre as várias toxinas pró-inflamatórias dos venenos de cobra, a fosfolipase A2 é uma das mais abundantes em algumas espécies, tais como Crotalus durissus terrificus e Bothrops jararacussu da família Viperidae. Estas enzimas podem desencadear o processo inflamatório por hidrólise na posição sn-2 dos glicerofosfolípidos. Portanto, a elucidação dos principais resíduos envolvidos nos efeitos biológicos dessas macromoléculas pode ajudar a identificar compostos potenciais com efeitos inibitórios. Neste estudo, foram utilizadas ferramentas em silico para avaliar o potencial dos derivados metilados de quercetina para inibir a Bothropstoxina I (BthTX-I) e II (BthTX-II) de Bothrops jararacussu e a fosfolipase A2 de Crotalus durissus terrificus. O uso de um produto análogo de transição e dois inibidores clássicos da fosfolipase A2 orientaram este trabalho para determinar o papel dos resíduos envolvidos na ancoragem dos fosfolipídios e posterior desenvolvimento do processo inflamatório. Primeiro, as principais cavidades foram examinadas para determinar as regiões que são melhor inibidas por um composto. Usando essas regiões, foram realizados ensaios de acoplamento molecular para determinar as principais interações do composto. Os resultados mostram que a análise dos derivados de quercetina foi orientada por analógicos e inibidores, e que Leu2, Phe5, Tyr28, glicina no laço de ligação do cálcio, His48, Asp49 de BthTX-II, e 28 Cdtspla2 foram os principais resíduos a serem inibidos. 3MQ mostrou uma forte interação com o site ativo, semelhante aos resultados do Var, enquanto Q ancorou melhor ao site ativo do BthTX-II. Além disso, fortes interações na região terminal C, destacando His120, parecem ser críticas para reduzir a interação com o fosfolipídeo e o BthTX-II. Assim, os derivados de quercetina ancoram de forma diferente com cada toxina, e mais estudos in vitro e in vivo são essenciais para esclarecer estes dados. (AU)

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