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Resistência a antimicrobianos em Mycobacterium tuberculosis: análise estrutural, biofísica e bioquímica de mutações missense

Processo: 22/12234-5
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de março de 2023 - 28 de fevereiro de 2025
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
Pesquisador responsável:Marcio Vinicius Bertacine Dias
Beneficiário:Marcio Vinicius Bertacine Dias
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Biologia estrutural  Biofísica  Enzimas  Anti-infecciosos  Tuberculose  Mycobacterium tuberculosis  Mutação de sentido incorreto 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Antimicrobianos | enzimas | mecanismos moleculares de resistência a antimicrobianos | mutações misenses | Mycobacterium tuberculosis | Tuberculose | biologia estrutural, bioquímica e biofísica

Resumo

Tuberculose é uma das principais doenças infecciosas que aflige a humanidade, e que leva a mais de um milhão de mortes por ano em todo mundo. Devido ao intensivo uso de antimicrobianos no tratamento desta doença, a resistência é um fator extremamente preocupante e agrava significante a sua clínica terapêutica. Resistência aos principais antimicrobianos em uso, particularmente isoniazida (INH), rifampicina (RIF), etambutol (EMB) e pirazinamida (PZA) são constantemente reportados para Mycobacterium tuberculosis, o que leva a necessidade do uso de outros antimicrobianos mais tóxicos e menos efetivos para o controle da doença. Especificamente, tanto para a INH como para PZA, a resistência está principalmente associada a genes envolvidos com as suas ativações ou nos seus alvos de inibição. Assim, mutações na catalase/peroxidase KatG, que catalisa a formação do aduto NAD-INH e da enzima enoil ACP redutase, InhA, são frequentemente encontradas em isolados clínicos resistentes a INH. O mesmo ocorre para a resistência à PZA, em que várias mutações no gene que codifica a enzima PcnA, que converte PZA em ácido pirazinóico (POA) e na enzima aspartato decarboxilase (PanD) que é inibida por essa molécula, também é frequentemente reportada. As enzimas que são considerados os alvos para as formas ativadas dos pró-fármacos INH e PZA são essenciais para a sobrevivência de M. tuberculosis, e, portanto, as mutações geralmente ocorrem na região promotora ou na região codificante dos seus genes, sendo geralmente missense. Embora já se tenha-se estudos bioquímicos, biofísicos e estruturais para alguns mutantes missense para as enzimas InhA e PanD, o número de mutações reportados na literatura é bastante vasto, o que limita o entendimento dos efetivos mecanismos moleculares envolvidos na resistência a esses antimicrobianos. Neste projeto, temos como objetivo realizar um amplo estudo biofísico e bioquímico de várias mutações missense para as regiões codificantes para InhA e PanD, que ainda não foram estudadas. A análise estrutural, bioquímica e biofísica dessas enzimas mutantes pode revelar as bases moleculares envolvidas na resistência e a proposição de mecanismos ainda não descritos na literatura. Além disso, o entendimento dessas mutações pode contribuir significativamente para o desenvolvimento de novas moléculas que contornem essas resistências ou efetivamente contribuir com uma terapia mais personalizada em casos de infecção por cepas resistentes ou multirresistentes. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ROSSINI, NICOLAS DE OLIVEIRA; DIAS, MARCIO VINICIUS BERTACINE. Mutations and insights into the molecular mechanisms of resistance of Mycobacterium tuberculosis to first-line drugs. GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 46, n. 1, p. 17-pg., . (22/12234-5, 20/03850-9, 19/17037-0)
NICOLAS DE OLIVEIRA ROSSINI; MARCIO VINICIUS BERTACINE DIAS. Mutations and insights into the molecular mechanisms of resistance of Mycobacterium tuberculosis to first-line. GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 46, n. 1, . (22/12234-5, 19/17037-0, 20/03850-9)

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