A ação recíproca do sistema imune e do metabolismo como principal determinante do processo de envelhecimento

Resumo

O que molda a taxa de envelhecimento de uma determinada espécie ou indivíduo? Apesar dos avanços recentes no campo da biogerontologia, essa questão fundamental permanece sem uma resposta suficientemente abrangente. Nutrição, reprodução e exposição a ameaças ambientais (como patógenos) estão entre as forças motrizes mais importantes que moldam a história natural de uma espécie. Na base de como esses elementos afetam a expectativa de vida estão o metabolismo e a imunidade. A capacidade de um organismo de responder às mudanças do ambiente sem interromper sua homeostase requer adaptação metabólica e mecanismos de defesa robustos. Notavelmente, os eventos que ocorrem no início da vida definem como o organismo se adapta, aprende e responde às ameaças ambientais em toda a sua vida. Por exemplo, a capacidade do organismo de armazenar energia no tecido adiposo é (epi)geneticamente determinada e definida principalmente na pré-puberdade, e é um dos preditores mais precisos da expectativa de saúde de um indivíduo. Da mesma forma, a maturação do sistema imune adaptativo ocorre no timo durante a infância. Após a puberdade, o timo começa a involuir e isso está associado ao comprometimento progressivo da imunidade adaptativa. Neste projeto, pretendemos investigar os fatores genéticos e epigenéticos que contribuem para definir, ainda no início da vida, a capacidade do indivíduo de lidar com o excesso de energia e responder a ameaças à sua homeostase, em última análise, contribuindo para determinar a chance de o indivíduo sobreviver e se reproduzir. Esperamos atingir esses objetivos empreendendo abordagens interdisciplinares, aplicando tecnologia de ponta e usando uma variedade de modelos. Uma dessas abordagens será direcionada à descoberta de genes e às características ontogênicas que determinam o tamanho dos adipócitos como um preditor da capacidade de reservatório energético do tecido adiposo. Também pretendemos identificar o que controla a involução tímica e, dessa forma, contribui para a senescência do sistema imune. Estudaremos, em especial, alterações metabólicas que estão por trás desse fenômeno. Além dessas abordagens orientadas para novas descobertas, pretendemos explorar ainda mais as colaborações em andamento entre os grupos que compõem a atual proposta. Uma desses esforços é caracterizar de maneira abrangente a função de linfócitos T CD4 citotóxicos, dado o potencial papel dessas células de determinar o tônus das respostas imunológicas e de desviar a balança de uma resposta eficiente dirigida por patógenos a uma resposta autoagressiva exacerbada. Também exploraremos novas propostas terapêuticas para mitigar os efeitos das disfunções imunológicas ou metabólicas. Para isso, organizamos nossa proposta em torno de uma plataforma de pesquisa translacional para nos ajudar a transferir conhecimentos básicos para aplicações em medicina veterinária ou humana. Com essa proposta, espera-se não apenas produzir pesquisa de ponta, mas também aproximar a academia da sociedade por meio da divulgação científica e do potencial de inovação. (AU)