Schistosoma mansoni como epímutador do hospedeiro murino e sua plasticidade epigenética

Resumo

A esquistossomose é uma doença parasitária causada por helmintos do gênero Schistosoma que afeta cerca de 240 milhões de pessoas em todo o mundo. O Brasil é o país sul-americano com maior incidência da doença, devido, entre outros fatores, à presença do hospedeiro intermediário em regiões endêmicas. Vale ressaltar que, apesar do praziquantel ter uma eficiência de 90,3% de sucesso no tratamento segundo a Pesquisa Nacional de Prevalência da Esquistossomose mansônica e Geohelmintíase (2018), ainda é necessário superar alguns obstáculos importantes no tratamento, como o surgimento de cepas resistentes em algumas regiões endêmicas, ausência de fórmula infantil e abandono do tratamento devido aos efeitos colaterais farmacológicos, o que reforça a importância de encontrar abordagens alternativas ou complementares para o enfrentamento da doença utilizando ferramentas biotecnológicas atuais de alto rendimento. Assim, desejamos abordar uma importante questão sobre o S. mansoni ainda pouco compreendida e que talvez explique, ao menos em parte, a dificuldade de obtenção de novos medicamentos: seu papel como (i) epimutador de seu hospedeiro, e (ii) a plasticidade adaptativa de seu epigenoma. Assim, o objetivo deste trabalho é analisar os efeitos da infecção por S. mansoni sobre o transcriptoma e epigenoma do hospedeiro vertebrado mamífero (camundongo), bem como identificar as vias moleculares afetadas pela patogênese. Para isso, serão utilizadas metodologias envolvendo análises experimentais e in silico. O presente projeto está organizado em 2 objetivos complementares de pesquisa: No objetivo 1 propomos analisar os efeitos da infecção experimental por S. mansoni no transcriptoma e epigenoma de camundongos como hospedeiros vertebrados para identificar as vias epigenéticas e moleculares afetadas pela patogênese. A hipótese subjacente é que o parasita usa mecanismos epigenéticos para reprogramar a memória imunológica do hospedeiro. No objetivo 2, estenderemos o estudo anterior de modificação pós-traducional de histonas, silenciando os genes responsáveis por PTMs de histonas específicas do parasita. No objetivo 2, pretendemos estender o estudo das PTMs específicas do parasita. A expectativa é que esses resultados sejam usados no futuro para projetar inibidores que tenham como alvo vias epigenéticas, com potencial para sugerir novos fármacos ou reposicionamento de fármacos. Assim, com este projeto pretendemos gerar conhecimento sobre a resposta epigenética dos hospedeiros à infecção pelo S. mansoni e vice-versa e propor novas estratégias para o tratamento e controle da esquistossomose, doença importante tanto no Brasil como no mundo. (AU)