Trocador sódio-cálcio (NCX): papel na homeostase de cálcio, metabolismo energético e proliferação tumoral

Resumo

O câncer é uma das principais causas de morte no mundo. Devido ao aumento da sua incidência na população, toxicidade e efeitos colaterais do tratamento, resistência às opções terapêuticas disponíveis, o câncer é um importante problema de Saúde Pública e causa impacto econômico significativo aos sistemas de saúde. Sabe-se que células tumorais apresentam alterações moleculares que resultam em vantagens adaptativas e proliferativas, entre elas, independência de sinais de crescimento, reprogramação metabólica, instabilidade genética, capacidade de evasão do sistema imune, da apoptose e de metástase. Entretanto, os mecanismos responsáveis por tais alterações não estão totalmente esclarecidos e podem variar com o tipo e estadiamento do tumor. Por esse motivo, estudos sobre a biologia tumoral, principalmente aqueles voltados à compreensão das alterações moleculares, são fundamentais para o controle da doença. Nesse contexto, o cálcio que é um importante segundo mensageiro intracelular que participa de inúmeros processos celulares fisiológicos, tem sua homeostase alterada em tumores, incluindo mudanças na rede de sinalização e na expressão e função de transportadores. Apesar de muitos canais e transportadores desse íon terem sido amplamente estudados no câncer, os estudos sobre o papel do trocador sódio-cálcio (NCX) são escassos. Nosso grupo de pesquisa mostrou que o NCX atua em modo reverso no melanoma, promovendo efluxo de sódio e influxo de cálcio. Além disso, o grupo de pesquisa liderado pelo Prof. Amoroso foi pioneiro em mostrar a interação funcional entre o NCX e o transportador de aminoácidos excitatórios (EAAT) e seus possíveis impactos no metabolismo energético em células do sistema nervoso central. Dessa forma, considerando a reprogramação metabólica exibida por células tumorais, entre elas a dependência de glutamina/glutamato como fonte para obtenção de energia, estudar essa interação funcional NCX/EAAT as alterações da homeostase de cálcio e a reprogramação do metabolismo tumoral é de fundamental importância para a área. Portanto, este projeto tem como objetivo avaliar a expressão do trocador Na+/Ca2+ (NCX) em células tumorais, correlacionar tal expressão com transportadores de aminoácidos e caracterizar funcionalmente seu papel sobre as alterações da homeostase de Ca2+ e do metabolismo energético tumoral. Para isso, dados do transcriptoma de pacientes com câncer serão analisados para avaliar a expressão do NCX e sua correlação dos transportadores de glutamina e glutamato. Além disso, utilizando linhagens tumorais humanas de melanoma e glioblastoma em experimentos in vitro, será avaliada a expressão e a caracterização funcional do NCX, sua interação funcional com o EAAT. Além disso, os efeitos da sua inibição e da disponibilidade de substratos sobre o metabolismo energético tumoral. Os resultados obtidos neste projeto trarão avanços para o entendimento dos aspectos moleculares relativos à biologia tumoral, mais especificamente sobre os impactos do NCX sobre o metabolismo tumoral. (AU)