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Efeitos pleiotrópicos de agentes antidiabéticos e de seus alvos farmacológicos: mecanismos renoprotetores para além do controle glicêmico

Processo: 21/14534-3
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de agosto de 2022 - 31 de julho de 2027
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Adriana Castello Costa Girardi
Beneficiário:Adriana Castello Costa Girardi
Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores associados: Alicia Ann Mcdonough ; Caio de Assis Moura Tavares ; Deborah Schechtman ; Eduardo Festozo Vicente ; Gustavo Henrique Goulart Trossini ; Luciano Ferreira Drager ; Lucília Maria Abreu Lessa Leite Lima ; Matthew Alexander Bailey ; RAVI NISTALA ; Weverton Machado Luchi
Bolsa(s) vinculada(s):23/13659-2 - Interação bidirecional entre o SGLT2 e o NHE3 em túbulo proximal renal, BP.IC
23/16220-1 - Caracterização Bioquímica da Interação NHE3-dipeptidil peptidase 4 em túbulo proximal renal, BP.TT
23/03620-1 - Papel do GLP-1 endógeno na proteção contra a hipertensão sal-sensível, BP.DD
+ mais bolsas vinculadas 22/15827-7 - Prejuízo da biodisponibilidade do GLP-1 pós-prandial e da ativação do GLP-1R renal na hipertensão experimental: papel do consumo de sal, BP.IC
23/00268-5 - Isolamento, identificação e validação de novos alvos tubulares renais das gliflozinas, BP.PD
22/14554-7 - Caracterização Bioquímica da Interação NHE3-dipeptidil peptidase 4 em túbulo proximal renal, BP.TT - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Túbulos renais  Hipoglicemiantes  Controle da glicemia  Peptídeo 1 semelhante ao glucagon  Inibidores do transportador 2 de sódio-glicose  NHE3  Dipeptidil peptidase 4  Hipertensão  Magnésio  Proteômica 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:dipeptidil peptidase 4 | Função Tubular Renal | hipertensão arterial | Nhe3 | peptídeo-1 semelhante ao glucagon | Sglt2 | Fisiologia Renal

Resumo

Em conjunto, os três subprojetos que compõem esta proposta visam elucidar mecanismos moleculares inéditos subjacentes às ações tubulares renais de agentes antidiabéticos e de seus alvos farmacológicos. O primeiro subprojeto destina-se a definir as bases moleculares dos efeitos tubulares renais das gliflozinas. Mais especificamente, investigaremos os mecanismos pelos quais a inibição farmacológica e/ou genética do cotransportador Na+/glicose do tipo 2 (SGLT2) reduz a atividade da isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3) em túbulo proximal. Adicionalmente, testaremos a hipótese de que as gliflozinas atenuam a hipomagnesemia induzida por cisplatina por meio da suprarregulação de transportadores de membrana e/ou canais iônicos que medeiam a reabsorção renal de magnésio. Ademais, investigaremos se as ações tubulares renais das gliflozinas podem ser mediadas por outros alvos para além do SGLT2 e isolaremos, identificaremos e validaremos estes potenciais alvos. No segundo subprojeto, pretendemos testar a hipótese de que o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) endógeno confere proteção contra a hipertensão sal sensível. Verificaremos também se existe associação entre o prejuízo da biodisponibilidade do GLP-1 e os níveis pressóricos e marcadores de ativação de sistemas neuro-humorais intrarrenais em modelos experimentais de hipertensão arterial e em pacientes hipertensos. No terceiro subprojeto, nos propomos a desvendar o papel fisiológico e fisiopatológico da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP4) em túbulo proximal renal. Estudos serão conduzidos visando compreender a interrelação entre a DPP4, o NHE3 e a angiotensina II em condições fisiológicas e o papel destas interações na fisiopatologia da hipertensão arterial, considerando a influência do dimorfismo sexual. Adicionalmente, experimentos de proteômica e fosfoproteômica serão realizados visando identificar proteínas diferencialmente expressas e diferencialmente fosforiladas em tecido renal de camundongos com nocaute específico da DPP4 em túbulo proximal. Os resultados obtidos por meio deste projeto poderão fornecer maior compreensão sobre o papel dos rins na manutenção da homeostase volêmica, pressórica e glicêmica e de como perturbações da função tubular renal podem contribuir para a fisiopatologia das doenças cardiovasculares. Ademais, nossos achados poderão viabilizar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas bem como prover bases científicas para um melhor manejo farmacológico de pacientes com doenças cardiovasculares, renais e metabólicas. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
RIBEIRO-SILVA, JOAO CARLOS; TAVARES, CAIO A. M.; GIRARDI, ADRIANA C. C.. The blood pressure lowering effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: A mini-review of the mechanisms. CURRENT OPINION IN PHARMACOLOGY, v. 69, p. 9-pg., . (16/22140-7, 21/14534-3)

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