Efeitos pleiotrópicos de agentes antidiabéticos e de seus alvos farmacológicos: mecanismos renoprotetores para além do controle glicêmico

Resumo

Em conjunto, os três subprojetos que compõem esta proposta visam elucidar mecanismos moleculares inéditos subjacentes às ações tubulares renais de agentes antidiabéticos e de seus alvos farmacológicos. O primeiro subprojeto destina-se a definir as bases moleculares dos efeitos tubulares renais das gliflozinas. Mais especificamente, investigaremos os mecanismos pelos quais a inibição farmacológica e/ou genética do cotransportador Na+/glicose do tipo 2 (SGLT2) reduz a atividade da isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3) em túbulo proximal. Adicionalmente, testaremos a hipótese de que as gliflozinas atenuam a hipomagnesemia induzida por cisplatina por meio da suprarregulação de transportadores de membrana e/ou canais iônicos que medeiam a reabsorção renal de magnésio. Ademais, investigaremos se as ações tubulares renais das gliflozinas podem ser mediadas por outros alvos para além do SGLT2 e isolaremos, identificaremos e validaremos estes potenciais alvos. No segundo subprojeto, pretendemos testar a hipótese de que o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) endógeno confere proteção contra a hipertensão sal sensível. Verificaremos também se existe associação entre o prejuízo da biodisponibilidade do GLP-1 e os níveis pressóricos e marcadores de ativação de sistemas neuro-humorais intrarrenais em modelos experimentais de hipertensão arterial e em pacientes hipertensos. No terceiro subprojeto, nos propomos a desvendar o papel fisiológico e fisiopatológico da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP4) em túbulo proximal renal. Estudos serão conduzidos visando compreender a interrelação entre a DPP4, o NHE3 e a angiotensina II em condições fisiológicas e o papel destas interações na fisiopatologia da hipertensão arterial, considerando a influência do dimorfismo sexual. Adicionalmente, experimentos de proteômica e fosfoproteômica serão realizados visando identificar proteínas diferencialmente expressas e diferencialmente fosforiladas em tecido renal de camundongos com nocaute específico da DPP4 em túbulo proximal. Os resultados obtidos por meio deste projeto poderão fornecer maior compreensão sobre o papel dos rins na manutenção da homeostase volêmica, pressórica e glicêmica e de como perturbações da função tubular renal podem contribuir para a fisiopatologia das doenças cardiovasculares. Ademais, nossos achados poderão viabilizar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas bem como prover bases científicas para um melhor manejo farmacológico de pacientes com doenças cardiovasculares, renais e metabólicas. (AU)