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Influência do polimorfismo genético da desiodase do tipo D2 (Ala92-D2) nas funções cognitivas

Processo: 21/12746-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2022 - 30 de junho de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Miriam Oliveira Ribeiro
Beneficiário:Miriam Oliveira Ribeiro
Instituição-sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Presbiteriana Mackenzie (UPM). Instituto Presbiteriano Mackenzie. São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Antonio Carlos Bianco
Assunto(s):Fisiologia endócrina  Hormônios tireóideos  Tiroxina  Iodeto peroxidase  Neuroinflamação  Cognição  Polimorfismo genético  Transcriptoma  Análise de sequência de RNA 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:cognição | desiodase do tipo 2 | Hormônio Tiroideano | Neuroinflamação | Polimorfismo | Fisiologia Endócrina

Resumo

O pró-hormônio T4 entra nas células-alvo por meio dos transportadores expressos na membrana plasmática, onde pode ser desiodado pelas desiodases que o converte em T3, a forma metabolicamente ativa do hormônio. Cerca de 12 a 36% da população mundial apresenta uma mutação pontual (SNP) no gene DIO2 (rs225014) que expressa a desiodase do tipo 2 (D2), resultando no polimorfismo Ala92-D2. Estudos publicados pelo nosso grupo (Jo et al. 2019) mostram que camundongos machos portadores da Ala92-D2 exibem prejuízos moderados na memória, menor atividade locomotora e maior tempo de sono. Também mostramos que a Ala92-D2 exibe menor atividade catalítica que resulta em um hipotiroidismo local no estriado, amígdala, córtex pré-frontal, hipocampo e cerebelo, apesar desses animais exibirem eutireoidismo sistêmico. Assim sendo, o objetivo em longo prazo deste estudo é avaliar se o envelhecimento de camundongos portadores do polimorfismo Ala92-D2 pode afetar mais gravemente a cognição. Nossa hipótese está fundamentada em resultados prévios não publicados do nosso laboratório mostrando que a formação da memória em camundongos machos Ala92-D2 de 7 meses e fêmeas Ala92-D2 de 4 meses encontra-se significativamente comprometida. A nossa abordagem metodológica envolverá a análise comportamental e de parâmetros moleculares em estruturas do Sistema Nervoso Central, como hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal dos animais. Iremos tratar todos os animais com T3 para testar se a correção do hipotiroidismo pode reverter os danos cognitivos observados nos animais. Os parâmetros comportamentais a serem estudados incluem a avaliação da memória declarativa, memória viso espacial, memória de trabalho e atividade locomotora. Imediatamente após os testes comportamentais os animais serão submetidos à eutanásia e o cérebro será processado para medida do transcriptoma nas suas diversas estruturas por meio da técnica de RNA-sequencing. Com base nos dados obtidos pela análise do transcriptoma, iremos avaliar a expressão de proteínas de interesse. Além disso, iremos medir o estresse oxidativo por meio da análise das enzimas antioxidantes, danos em tiois totais, carbonilas e glutationa reduzida e oxidada. (AU)

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