Inibição de JAK como estratégia modulatória na periodontite

Resumo

A periodontite compartilha a cronificação e a inflamação persistente de baixo grau com muitas doenças crônicas, incluindo artrite reumatoide, colite e doença de Crohn. Em todas essas condições, há gradual comprometimento da resposta imune que pode modificar a suscetibilidade e a severidade da doença. Ademais, o desenvolvimento concomitante de outras doenças crônicas, e.g., artrite e Diabetes, exacerba o curso da periodontite e prejudica o reparo pós-terapia. O uso do modelo de periodontite tem grande potencial para ampliar nossa compreensão do processo de cronificação e reparo de lesões de caráter inflamatório. Citocinas relevantes em doenças inflamatórias, como artrite reumatoide e periodontite, atuam através da via de transdução de sinal JAK/STAT. JAKs ativados fosforilam o domínio citoplasmático do receptor induzindo a ativação de seus substratos, principalmente proteínas STATs, que regulam a transcrição de vários genes que participam da resposta inflamatória, sendo, portanto, crítica na patogênese de doenças inflamatórias. Amparados por evidências clínicas e pré-clínicas demonstrando a relevância desta via de sinalização para a progressão da artrite e esclerose múltipla, a utilização de inibidores de JAK foi recentemente aprovada para uso clínico. Estudos clínicos fase II e III avaliando o uso dos inibidores no tratamento de colite, doença de Crohn, psoríase e dermatites, estão em andamento. Os resultados têm demonstrado melhora significativa nos sinais e sintomas dessas condições, além de um perfil farmacológico seguro e eficácia prolongada dos inibidores. Na doença periodontal, poucos estudos avaliaram o papel de JAK no processo de patogênese da doença, e os resultados são divergentes. Aumento do infiltrado inflamatório e da expressão de mediadores pró-inflamatórios foram associados à inibição da proteína em modelo experimental de periodontite em murinos, sugerindo papel anti-inflamatório para JAK. Por outro lado, interessantemente, melhora de parâmetros clínicos periodontais foi observada em pacientes com artrite tratados com inibidor de JAK, indicando seu papel plausível na modulação da periodontite. Dados preliminares do nosso grupo corroboram os resultados clínicos, demonstrando que a inibição de JAK reduz a expressão de mediadores inflamatórios em células do ligamento periodontal, bloqueia a osteoclastogênese em macrófagos e induz a formação óssea em células pré-osteoblásticas. Além disso, confirmamos que a inibição seletiva da isoforma JAK3 em células do microambiente periodontal modula de maneira mais eficiente a expressão de IL-6 e TNF-± quando comparada ao inibidor de JAK1-3, propondo um maior protagonismo desta isoforma na periodontite. Fundamentados em nossos resultados e nos ensaios clínicos e pré-clínicos indicando um papel pró-inflamatório de JAK em doenças inflamatórias, a hipótese deste estudo é de que a inibição de JAK pode prevenir a progressão da periodontite e favorecer o reparo tecidual. Esta hipótese será investigada através da inibição de diferentes isoformas da proteína (JAK1-3, JAK3) em modelos murinos de periodontite experimental in vivo, e in vitro em células do turnover tecidual (fibroblastos do ligamento periodontal), BMSCs (macrófagos e osteoblastos primários) e células imunes (neutrófilos). A influência da seletividade dos inibidores (JAK1-3 e JAK3) bem como da estratégia de inibição (inibidores farmacológicos versus inibição por shRNA carreado por vetor adenoviral) sobre os desfechos delineados serão secundariamente investigados. (AU)