Impactos das terapias hormonais na glândula mamária e próstata de fêmeas envelhecidas sob a influência do desregulador endócrino bisfenol A

Resumo

As glândulas mamárias e próstata feminina são órgãos associados ao sistema reprodutor feminino que sofrem alterações hormônio responsivas. Patologias associadas à estas glândulas são decorrentes de desregulações endócrinas via endógena ou exógena. Os desreguladores endócrinos (DE) são compostos químicos disseminados no ambiente que apresentam atividade via receptores hormonais e interagindo com vias moleculares promovendo o desenvolvimento neoplásico. O bisfenol A (BPA) é um DE da classe dos xenoestrógenos com potencial carcinogênico em glândulas hormônio-responsivas. Ainda, a co-exposição com outros agentes, como terapias hormonias (TH), vêm sendo alvo de estudos recentes. Assim, o presente estudo visará avaliar as repercussões histopatológicas na glândula mamária e próstata feminina após exposição ao BPA e co-expostas à diferentes TH. Serão conduzidos exerimentos in vivo, em que será utilizado o modelo experimental gerbilo da Mongolia, uma vez que ambas glândulas são funcionais em um mesmo indivíduo; e in vitro, em células de linhagens mamárias normais (MCF-10A) e adenocarcinoma (MCF-7). As fêmeas serão expostas ao BPA durante a gestação e lactação e posteriormente à diferentes TH utilizadas como métodos contraceptivos e reposição hormonal. Serão realizadas análises histopatológicas dos órgãos, avaliando lesões pré-neoplásicas e neoplásicas, assim como alterações nos compartimentos teciduais. As taxas de proliferação e apoptose serão avaliadas nos compartimentos epitelial e estromal, além de elementos de remodelamento estromal, como metaloproteases (MMPs) e seus inibidores (TIMPs), e elementos celulares de estroma reativo (fibroblastos ativados). A expressão dos receptores hormonais (ER±, ER², PR, HER2, AR, PRL-R) e sua co-expressão com marcadores epigenéticos (EZH2 e BRCA), assim como as repercussões inflamatórias teciduais, serão avaliadas. Para as etapas in vitro (cultura celular), ambas linhagens serão sensibilizadas aos diferentes tratamentos, como comparação ao método in vivo. Ainda, será realizado o estudo de vias intracelulares alteradas pelas TH em um ambiente de desregulação endócrina, como vias de sinalização PTEN/PI3K, AKT/mTOR, YAP (via Hippo), MAPK e NF-ºB, assim como suas isoformas fosforiladas, por meio de IHC e Western Blot em ambos modelos. A partir destas análises será possível demonstrar o efeito de diferente TH em um ambiente de desregulação endócrina como possíveis potencializadores ou supressores do processo neoplásico. (AU)