Manipulação dos níveis do microRNA-29c como estratégia molecular para o controle da massa muscular esquelética

Resumo

As consequências do funcionamento inadequado do tecido muscular esquelético evidenciam sua importância no controle da homeostase. Sabe-se, por exemplo, que a perda de massa muscular esquelética que ocorre no envelhecimento (sarcopenia) é um componente importante da síndrome de fragilidade senil, caracterizada pela menor capacidade de manter as funções vitais e menor resposta imunitária, tornando-se um fator independente para aumento da mortalidade. Outro aspecto a se ressaltar são as complicações clínicas decorrentes de acentuada perda de massa muscular devido a lesões articulares, como no caso da lesão do ligamento cruzado anterior. Nesses casos a perda de massa da musculatura estabilizadora gera complicações no processo de reabilitação, mesmo após a reconstrução do ligamento. Esses exemplos confirmam a necessidade de desenvolver estratégias terapêuticas que possibilitem a manutenção da massa e função musculares, sendo esse o contexto ao qual essa proposta está inserida. Nesse sentido, trabalhos anteriores do nosso grupo de pesquisa, demonstram que a hiperexpressão do miR-29c promove um ganho de 40% da massa e função muscular, independentemente da atividade mecânica. Além disso, dados preliminares (mostrados nessa proposta) indicam que esse microRNA pode também ter uma ação anti-atrófica. Nessa proposta utilizaremos diferentes modelos de atrofia muscular (desnervação, glicocorticoides e caquexia induzida por câncer), além de um modelo de hipertrofia (programa de treinamento induzido por estimulação elétrica) para testar o alcance dos efeitos ergogênicos da hiperexpressão do miR-29c. Serão avaliados parâmetros funcionais (força muscular), morfométricos (massa, área de secção transversal de diferentes tipos de fibras musculares) e moleculares (expressão gênica de vias ligadas a atrofia e hipertrofia). Além disso, faremos experimento prospectivo, evidenciando por "deep sequencing" os mRNAs, microRNAs e RNAs longos não codificantes (lncRNAs) modulados pela hiperexpressão do referido microRNA em condição de mudança no estímulo mecânico. Os resultados disponíveis na literatura e nossos resultados preliminares apresentados nessa proposta apontam para um potencial terapêutico dessa estratégia e a compreensão da sua possível interação com o estresse mecânico imposto pela contração muscular pode abrir a possibilidade de futuras abordagens envolvendo condições clínicas em que se deseja conter a perda ou otimizar o ganho de massa muscular. (AU)