Desenho e caracterização de peptídeos bioativos híbridos para aplicação terapêutica e funcionalização com nanopartículas

Resumo

É notório que muitos organismos multicelulares produzem uma variedade de peptídeos, nomeadamente peptídeos de defesa do hospedeiro e peptídeos antimicrobianos (PAMs), que são armas defensivas eficazes contra uma ampla gama de patógenos, incluindo bactérias, fungos, vírus envelopados, protozoários, bem como células tumorais. Devido à sua versatilidade e sequência ilimitado, os PAMs podem ser racionalmente projetados modulando determinantes físico-químicos para favorecer os parâmetros biológicos desejados e transformados em novas moléculas terapêuticas. O presente projeto propõe o uso de parâmetros estruturais e físico-químicos chave, em combinação com engenharia racional, em ferramentas de bioinformática, para desenhar peptídeos a partir de toxinas e projetar novas estruturas híbridas inspirados nos conhecidos peptídeos naturais. Investigaremos características importantes como composição de aminoácidos, estruturas secundárias, cargas líquidas, anfipaticidade, atividade antimicrobiana e antitumoral. Modelos alternativos como Galleria mellonella e Danio rerio (zebrafish) serão usados para avaliar a toxicidade de peptídeos, onde apresentam-se como modelos confiáveis de invertebrados e vertebrados para determinar a toxicidade no desenvolvimento, a toxicidade geral e para realizar uma triagem inicial dos peptídeos projetados. Estudos biofísicos em membranas celulares e modelos de membranas utilizados amplamente, são propostos no projeto, podem inferir informações sobre ação dos peptídeos nas características eletrostáticas e elásticas da membrana. Espera-se que os peptídeos criados apresentem características fisicoquímicas necessárias para sua atividade farmacológica e baixa toxicidade. Por último, pretendemos funcionalizar nanopartículas (NPs) com peptídeos híbridos selecionados. O desafio de funcionalização dos peptídeos com nanopartículas, pode potencializar a eficiência terapêutica dos peptídeos pela entrega direcionada, bem como pelo efeito sinérgico do peptídeo-NP. Este estudo pode revelar a potência terapêutica de um novo peptídeo híbrido (composto protótipo) e dá suporte para o uso de design racional no desenvolvimento de novos fármacos peptídicos. (AU)