Síntese de nitrosaminas derivadas de IFAs ou produtos de degradação para aplicação como padrões analíticos pela indústria farmacêutica

Resumo

Nitrosaminas compõe a classe de compostos N-Nitroso, conhecidos por serem potentes agentes mutagênicos e/ou carcinogênicos. Estruturalmente, são compostos caracterizados pela presença do grupo funcional nitroso ligado diretamente a um átomo de nitrogênio. Nitrosaminas podem ser formadas através de diferentes caminhos sintéticos, sendo mais comum pela reação de aminas secundárias/terciárias, amidas, carbamatos e derivados de ureia com nitrito ou outro agente nitrosante. Desde a identificação das primeiras contaminações por nitrosaminas em medicamentos em 2018, N-nitrosodimetilamina (NDMA) e N-nitrosodietilamina (NDEA), em valsartana, losartana, ibesartana, vários outros casos foram reportados (ranitidina, pioglitazona, metformina, rifapentina, rifampicina). Este fato está associado ao mecanismo de formação de nitrosminas, o qual requer apenas a presença de uma fonte de amina, um agente nitrosante (íon nitrônio) ou oxidante e condições favoráveis no processo produtivo como um todo, desde a fabricação do IFA e até a formulação e embalagem do medicamento. Sendo que geralmente processos de fabricação utilizam aminas e nitritos são contaminantes comuns de reagentes, excipientes e até mesmo água e processo. Diante deste cenário atual de preocupação global, importantes agências regulatórias de medicamentos, como EMA, FDA e Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), impuseram medidas de controle as empresas. Definiu-se que todas as empresas detentoras de registro de medicamento deveriam avaliar todos os produtos de seus portifólios em relação ao risco de contaminação por nitrosaminas. De modo que se deve avaliar tanta rota do IFA quando sua estrutura e reatividade química e seus produtos de degradação frente a possibilidade de nitrosação em presença de agentes nitrosantes. A partir dessa análise, deve-se determinar quais nitrosaminas seriam possíveis de formação e carreamento para o medicamento. O carreamento da impureza quando possível, deve ser avaliado analiticamente através de métodos desenvolvidos e validados utilizando padrões analíticos específicos. A viabilidade técnica do projeto foi avaliada com base nas metodologias de obtenção de compostos N-nitrosos, as quais são conhecidamente simples e de baixo custo, estando aliadas a capacidade técnica do time, verificou-se baixo risco na execução do projeto. Assim como o desafio técnico, avaliou-se também o desafio comercial de entrada no mercado. Este foi planejado para ser realizado através da captação de demandas pela empresa já constituída dos sócios, EPHAR, a qual realiza atualmente serviços analíticos gerais para diversas empresas farmacêuticas nacionais. Além disso, avaliou-se a presença de competidores, verificou-se que algumas empresas iniciaram esforços para a produção de padrões de das nitrosaminas mais comuns. Entretanto, estes padrões não refletem a real necessidade do setor, visto que a formação de nitrosaminas pode se dar a partir da estrutura do IFA ou seus produtos de degradação. Assim, diante deste cenário de obrigatoriedade de avaliação de nitrosaminas, da viabilidade técnica e comercial da proposta, uma vez que verifica-se ausência de padrões analíticos específicos para IFAs, a presente proposta tem como principal objetivo o desenvolvimento de uma plataforma de serviços de síntese de padrões analíticos N-nitrosos derivados de IFAs e produtos de degradação para empresas farmacêuticas visando suprir a necessidade destes em relação a seus processos de desenvolvimento analítico para avaliação de nitrosaminas. (AU)