EMU concedido no processo 2020/00394-2: Citômetro de Fluxo

Resumo

Invasão loco-regional e metástase são as principais causas de morbidade e mortalidade em tumores sólidos, incluindo o carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC). Existe grande necessidade de novas abordagens terapêuticas direcionadas à redução da invasão e metástase de HNSCC, fato que é suportado pelas reduzidas (e não alteradas significativamente na última década) taxas de sobrevida em 5 anos de casos avançados, elevadas taxas de recorrência e severos prejuízos funcionais/estéticos/psicológicos afetando negativamente a qualidade de vida dos sobreviventes. O interesse no microambiente tumoral (TME) cresceu muito nas últimas duas décadas devido ao reconhecimento e aumento da compreensão da relevância das células não neoplásicas e matriz extracelular do TME para a tumorigênese e progressão/invasão de neoplasias sólidas. Mais recentemente, novas abordagens terapêuticas baseadas no resgate / ativação da imunidade anti-tumoral foram incorporadas no manejo clínico de diversos tumores, incluindo HNSCC. Estas novas abordagens terapêuticas são derivadas de resultados promissores obtidos em estudos in vitro e em modelos pré-clínicos; no entanto tem apresentado eficácia clínica variável, desde respostas completas e duráveis até respostas limitadas ou à paradoxal hiperprogressão. Esta limitação na tradução clínica de benefícios observados em estudos in vitro e pré-clínicos pode estar associada à complexidade do cenário imunológico do TME, incluindo diversidade na composição do infiltrado, fenótipo e disposição espacial das células imunes. Estas variações podem ser resultantes de características intrínsecas (por ex., carga mutagênica, reduzida antigenicidade) e extrínsecas (por ex., expressão de mediadores biológicos imunosupressores) das células neoplásicas no "diálogo" com as células imunes no TME. Macrófagos representam o tipo celular imune mais abundante no TME de HNSCC e estão fortemente relacionados ao prognóstico e resposta ao tratamento; sua relevância está associada à modificação da matriz extracelular e angiogênese no TME, bem como pela modulação do fenótipo e atividade de linfócitos T. Existem evidências indicando que os macrófagos associados ao tumor podem ter seu fenótipo subvertido no TME de forma a favorecer a invasão e disseminação de tumores sólidos, incluindo evidências incipientes de disseminação via hematogênica em aglomerados com células neoplásicas (CTCs, circulating tumor cell clusters). Esta proposta tem os objetivos de investigar o papel do receptor 2 de galanina (GALR2) como biomarcador de agressividade tumoral e imunosupressão e da eferocitose como processo biológico relacionado à imunosupressão no TME. Estes dois aspectos têm em comum seu potencial imunossupressor e serão estudados de forma independente e associada, tendo com desfecho de interesse a modulação da invasão tumoral e metástase. Os experimentos propostos incluem estudos in vitro, in vivo e ex-vivo e visam avaliar a relevância de GALR2 e da atividade de eferocitose na invasão e metástase tumoral, gerando informações inéditas sobre o potencial terapêutico da manipulação destes dois aspectos. (AU)