Modulação do crescimento tecidual e acúmulo de biomassa pela oxidase alternativa mitocondrial

Resumo

Embora a oxidase alternativa mitocondrial (AOX) seja naturalmente ausente em vertebrados e insetos, tem sido demonstrado que sua expressão xenotópica em drosófilas e camundongos combate disfunções mitocondriais e relacionadas, com potencial para seu uso como enzima terapêutica humana no futuro. AOX é uma enzima da membrana interna mitocondrial que pode contornar os complexos III e IV da cadeia respiratória, fornecendo um caminho adicional para a redução de oxigênio e a reoxidação da coenzima Q e permitindo a continuação do fluxo metabólico em situações em que o sistema de transferência de elétrons esteja comprometido. Desde o início do projeto Jovem Pesquisador da FAPESP em 2014, meu novo laboratório na UNESP Jaboticabal tem estudado como a expressão de AOX influencia o desenvolvimento de Drosophila melanogaster e observado uma aceleração do metabolismo larval e acúmulo de biomassa de uma forma hormótica: a expressão em baixo nível estimula o crescimento tecidual, enquanto altos níveis o inibem e causam letalidade sob limitação nutricional. Como as mitocôndrias durante o crescimento tecidual integram o catabolismo de alimentos com a síntese de novas macromoléculas, levantamos a hipótese de que AOX força a transferência de elétrons através da cadeia respiratória, criando um equilíbrio fino entre um fluxo metabólico aumentado e um desacoplamento mitocondrial em excesso. Propomos, assim, testar tal hipótese em diversos modelos animais de crescimento tecidual e acúmulo de biomassa, incluindo a larva de drosófila em desenvolvimento, células cancerosas humanas em cultura e tumores de insetos, utilizando uma combinação de análises ômicas tecido-específicas e análises da função mitocondrial e formação de supercomplexos. O objetivo principal é demonstrar o potencial da AOX controlar a proliferação tecidual, estabelecendo a larva de drosófila como modelo para a compreensão do metabolismo do câncer. (AU)