Protótipos microbianos e vegetais como candidatos a fármacos para protozooses negligenciadas e bactérias multirresistentes

Resumo

Com o avanço da pandemia do COVID-19, a Organização Mundial da Saúde (OMS) fez um alerta sobre seu forte impacto nas populações vulneráveis afetadas por doenças parasitárias negligenciadas e coinfecções com SARS-CoV-2. Advertiu ainda, que devido ao aumento de internações hospitalares, ficou evidente a necessidade de se ampliar o arsenal quimioterápico para o combate de bactérias multirresistentes. Considerando as limitações terapêuticas nas protozooses negligenciadas, o significativo aumento de bactérias multirresistentes (ESKAPE), assim o descaso do setor privado no investimento em novos antibióticos, constata-se a necessidade urgente da pesquisa em novos fármacos. Compreendendo uma vastíssima quimiodiversidade, metabólitos microbianos e vegetais são uma das principais fontes de protótipos farmacêuticos anti-infecciosos aprovados. Este projeto tem como objetivo identificar novos protótipos de fármacos contra Trypanosoma cruzi e Leishmania infantum, assim como para bactérias multirresistentes "ESKAPE", incluindo a Neisseria gonorrhoeae. Por meio do projeto vigente SPRINT FAPESP (2018/266557-7) com a University of Southampton (Reino Unido), parcerias com universidades nacionais (UFABC, USP, UNESP, UNIFESP), e internacionais (University of Oxford -Reino Unido e Universität Münster -Alemanha), realizaremos um projeto interdisciplinar, utilizando uma plataforma bem estabelecida pelo grupo, visando o estudo e seleção de metabólitos secundários de origem bacteriana marinha e de compostos isolados de plantas. Bactérias isoladas de invertebrados e sedimentos marinhos serão identificadas por MALDI-TOF/MS e/ou sequenciamento genético. Utilizando a abordagem OSMAC (One Strain Many Compounds) para a ativação de genes crípticos, a produção diferencial de metabólitos secundários bacterianos será avaliada quanto ao potencial antiparasitário/antimicrobiano. Compostos ativos microbianos, como também vegetais, serão isolados por meio de estudos biomonitorados usando diferentes técnicas de separação e cromatográficas, apoiados por estudos de desreplicação em ressonância magnética nuclear e LC-MS/MS (plataforma GNPS). A elucidação estrutural de compostos ativos será realizada por técnicas espectrométricas e espectroscópicas. Análogos estruturais com base em compostos naturais bioativos serão sintetizados em Oxford, visando estudos de estrutura-atividade. Os compostos serão avaliados quanto a potência (MIC / CE50) nos microorganismos e a toxicidade em células de mamífero. Por meio de plataformas in silico, serão realizadas análises das propriedades "drug-like", eliminando-se ainda, compostos de interferência (PAINS). Estudos de mecanismo de ação antimicrobiano e antiparasitário serão realizados para se avaliar alterações em membranas, assim como bioenergéticas e metabólicas. Por meio de um projeto interdisciplinar e multicêntrico, pretendemos disponibilizar novos protótipos para a síntese de novos candidatos terapêuticos, possibilitando inovações farmacêuticas para doenças parasitárias negligenciadas e bactérias multirresistentes. (AU)