Reações neuroinflamatórias em modelos in vitro da Doença de Parkinson e da discinesia induzida por L-dopa: tetraciclinas e canabinóides como possíveis agentes terapêuticos

Resumo

Há evidências na literatura que o processo inflamatório pode contribuir e/ou exacerbar as manifestações clínicas da doença de Parkinson e das discinesias (movimentos involuntários anormais) associadas à doença de Parkinson e à terapêutica da doença. Existe grande impacto sócio-econômico destes transtornos sobre a vida dos pacientes e de seus familiares. Assim, faz-se necessário um melhor conhecimento dos mecanismos neuropatológicos e bioquímicos comuns à doença e à discinesia induzida pelo tratamento com L-DOPA e suas prováveis comorbidades como o processo inflamatório. Este é passo imprescindível para a descoberta de novas abordagens terapêuticas. Diversos estudos de nosso laboratório apontam para disfunções na neurotransmissão endocanabinoide (em adição à dopaminérgica, glutamatérgica e serotoninérgica) em modelos animais da doença de Parkinson e discinesias. Adicionalmente, o tratamento de fitocanabinoides, como o canabidiol (CBD) e tetraciclinas, como a doxiciclina (DOX) apontam neuroproteção, redução da manifestação da discinesia, associada a uma atividade anti-inflamatória potente. Nossos achados indicam que a neuroinflamação é um processo claro na fisiopatologia da doença de Parkinson, com papel evidente na manifestação e/ou manutenção das discinesias. No entanto, o papel deste processo no desenvolvimento das discinesias induzidas por L-DOPA (precursor de dopamina) ainda é pouco conhecido. Nossa hipótese neste estudo é que há um processo neuroinflamatório no estriado denervado dos animais Parkinsonianos, que seria exacerbado pelo tratamento crônico com L-DOPA ou agonista dopaminérgico, o qual poderia favorecer/ocasionar o surgimento/indução de discinesias. Desta forma, as células gliais seriam responsáveis ou importantes auxiliadoras do processo neuroinflamatório, através da liberação de sinalizadores como citocinas/quimiocinas, e morfologia ativa. Ocorreria a alteração na atividade glial e na cascata sinalizadora para indução de componentes do processo inflamatório que modulariam o perfil de modificações moleculares no tecido lesionado. Os nossos objetivos específicos são, em modelos de cultura neuronal e glial: (i)- Reproduzir o modelo da DP e da discinesia em cultura, mimetizando o ambiente inflamatório para observar a resposta das células gliais e neuronais frente a este estímulo. (ii)- Avaliar se há e como ocorre diminuição do processo neuroinflamatório de neurônios e glia em cultura após administração de DOX e outras tetraciclinas. (iii) - Com a vantagem de fazermos parte de grupo pioneiro no estudo do sistema canabinoide, avaliar se há e como ocorre diminuição do processo neuroinflamatório de neurônios e glia em cultura após administração de CBD e outros agentes canabinoides. (AU)